...

Deze chaperones - eigenlijk zijn het farmacologische chaperones - werken enzymspecifiek. In het geval van lysosomale stapelingsziekten betekent het dat er voor elke ziekte een ander chaperone moet worden ontworpen, vermits het enzymdefect of -tekort voor elke ziekte verschillend is. "Chaperones zijn kleine moleculen die zich binden op de plaats waar het enzym normaal aan het substraat bindt (actieve site). Ze werken niet bij alle mutaties, alleen bij diegenen die aanleiding geven tot misfolding (meestal puntmutaties), met andere woorden wanneer er nog resterende lichaamseigen enzymactiviteit overblijft."Eerste succesverhaalHet chaperone heeft een stabiliserend effect op de actieve site. "Maar het zorgt er ook voor dat het enzym toch kan vouwen (deels vormen van tertiaire en quaternaire structuur) en zo ontsnapt aan het proteasoom (= kwaliteitssysteem van de cellen dat erop gericht is om alle slecht gevormde eiwitten zo snel mogelijk te elimineren). Het enzym en zijn chaperone komen daarna in het lysosoom. In dat zure milieu wordt het chaperone afgesplitst van de actieve site en kan het lichaamseigen enzym zijn activiteit uitoefenen. Het chaperone zorgt er dus voor dat het eigen enzym in plaats van afgebroken te worden, toch de kans krijgt op zijn plaats in het lysosoom terecht te komen en zo zijn werking uit te voeren." Verschillende chaperones werden reeds uitgetest, bijvoorbeeld bij de ziekte van Gaucher en Pompe, maar dat was geen succes. Bij de ziekte van Fabry kennen we nu het eerste succesverhaal, maar alleen voor responsieve mutaties, die dan ook door de firma in kaart werden gebracht. "Ernstige defecten (een mutatie in de actieve site of een stopcodon waardoor zo goed als geen enzym wordt gevormd) komen niet in aanmerking. De behandeling is dus slechts bij een deel van de patiënten toepasbaar. Migalastat moet een keer om de twee dagen worden ingenomen. Switchen van i.v. enzymsubstitutie (ERT) naar orale chaperone is mogelijk."Substraatreductietherapie voor GaucherHoewel de ERT voor de ziekte van Gaucher de oudste is, reageren de patiënten er zeer goed op. "Vooral het bot kan nog problemen geven. Maar over het algemeen is de orgaanaantasting goed onder controle te houden, wat bij de andere lysosomale ziekten niet altijd het geval is." Ook voor Gaucher is sinds 1 juni 2016 een nieuwe terugbetaalde medicatie op de markt. "Eliglustat is geen chaperone, maar een substraatreductietherapie. Het verhindert de synthese van glucocerebrosiden die zich door een tekort aan glucocerebrosidase opstapelen. Minder substraat betekent minder opstapeling, hoewel het enzym slecht blijft werken. Het gebruik wordt niet beperkt door het soort mutatie, maar het moeten volwassen patiënten met Gaucher type 1 zijn." Deze kleine molecule gaat immers niet door de bloed-hersenbarrière en is dus niet geschikt voor het neuropathische type 2 en 3 van de ziekte van Gaucher. Van de chaperones weten we nog niet of ze door de bloed-hersenbarrière gaan; daar zijn momenteel geen gegevens over. In het vooruitzichtBij de ziekte van Pompe loopt een klinische fase III-studie waarbij ERT in combinatie met een chaperone wordt gegeven. Bedoeling is de beschikbaarheid van het enzym in het lysosoom te verhogen (hogere concentraties), in de hartspier maar ook in de skeletspieren. De dierexperimentele proeven zijn zeer beloftevol. Daarnaast werd ook gestart met intrathecale gentherapie voor lysosomale ziekten, maar dat wil nog niet zo goed lukken. De eerste studie met goede resultaten en momenteel ook de enige is een fase II-studie bij een van de ceroid lipofuscinosen (CCLN2). Alles staat of valt met een snelle diagnoseVroeger was het stellen van de diagnose van een lysosomale ziekte vrij omslachtig en moest er stap per stap worden gewerkt. Voor een aantal ziekten, eerst een urinestaal om het uitgescheiden metaboliet te bepalen, vervolgens enzymdiagnostiek op leukocyten of fibroblasten. Was deze negatief, dan moest je weer van nul beginnen. Nu zijn er nieuwe mogelijkheden om tot diagnosestelling te komen. "Met de Blood Spot test, het filterpapier dat wordt gebruikt voor neonatale screening of de Guthrie-test, kunnen we in een run acht tot negen lysosomale enzymen tegelijk bepalen, met de hulp van de Tandem massaspectrometer (Tandem MS). Dit kan bijvoorbeeld in Antwerpen en in Brussel (ULB). Als de waarden laag zijn, is een bevestiging op leukocyten nog wel nodig maar je wint tijd en je weet al direct om welke ziekte het gaat." Zo kan in één keer voor MPS I, II, IVa, VI en VII, maar ook voor Gaucher, Fabry, Pompe, Niemann-Pick type A en B, Krabbe, ... worden gescreend. Binnenkort komt hiervoor ook een commerciële kit op de markt. Dat zal het makkelijker maken om grote hoeveelheden testen uit te voeren.Genetisch panelDe dienst medische genetica van het UZ Brussel heeft daarnaast een 'Lysopanel' opgesteld, speciaal voor lysosomale stapelingsziekten. Hiermee worden alle mogelijke onderliggende genen van stapelingsziekten met het bloed van de patiënt getest. De gevonden mutaties worden gelinkt aan een ziekte en die kan dan biochemisch worden bevestigd met enzymdiagnostiek. "Het nadeel is dat een grote bloedafname nodig is en dat het zes tot negen maanden wachten is op het resultaat, terwijl het resultaat van het bloedspotje er binnen de twee weken is."Eraan denkenDe clinicus blijft een heel belangrijke rol spelen. Denk eraan bij klinische tekens en probeer met de nieuwe mogelijke diagnostische middelen een snelle screening op te zetten. ERT is voor lysosomale stapelingsziekten wel een enorme verbetering, maar ook hier geldt: hoe vroeger, hoe beter het resultaat. Ook te onthouden: geen enkele lysosomale stapelingsziekte kan met één enkele medicatie worden behandeld, andere medicatie/therapie (zoals kinesitherapie) blijft noodzakelijk en neemt een belangrijke plaats in.