...

Erfelijke retinale aandoeningen zijn een groep van zeldzame aandoeningen die wereldwijd ongeveer twee miljoen mensen treffen, verduidelijkt Elfride De Baere. "Het gaat onder meer om retinitis pigmentosa (RP), de ziekte van Stargardt, Leber congenitale amaurosis (LCA), Leber's opticusatrofie (LHON) enzovoort. Voor de meer frequente aandoeningen als RP ligt de prevalentie rond de 1 op 3 000, voor LCA spreken we over veel lagere cijfers.""Het gaat niet alleen klinisch om een zeer heterogene groep, ook de genetische achtergrond van erfelijke blindheid is heel divers", vervolgt professor De Baere. "Vandaag kennen we 270 genen die - indien gemuteerd - kunnen leiden tot netvliesziekten. Dankzij de nieuwe DNA-sequentietechnologieën kunnen we bij 50% tot 60% van de patiënten een genetische diagnose stellen. Bij sommige subtypes, zoals LCA, ligt dat op 80%. Al bij al liggen die cijfers hoog: bij primaire immuundeficiënties halen we bijvoorbeeld nog altijd maar 10%. Met dat DNA-onderzoek helpen we clinici om het subtype van erfelijke blindheid scherp te stellen, een belangrijke parameter onder meer om het verloop van de ziekte te voorspellen." Waar zitten dan de andere mutaties? "Vandaag kijken we in onze routine testing naar de coderende delen van die 270 genen", verklaart De Baere. "Vinden we daarin geen mutatie, dan moeten op zoek in wat wij 'de verborgen zijde van het genoom' noemen of het niet-coderende deel. Het gaat dan om mutaties die betrokken zijn bij splicing en de fijnregulatie van die genen. Dat vraagt een veel bredere uitlezing van het genoom."Elfride De Baere zet in haar onderzoek ook in op gentherapie. Oogaandoeningen zijn een model voor gentherapie. Denk aan het injecteren van het RPE65-gen bij specifieke groepen van LCA- en RP-patiënten via 'klassieke' virusverpakte gen-additie. Deze gentherapie werd onlangs door de FDA en EMA goedgekeurd. Over de terugbetaling in België wordt onderhandeld met de overheid. "Een nieuwere vorm van gentherapie maakt gebruik van moleculaire pleisters: antisense oligonucleotiden (ASOs). Dit zijn kleine RNA-moleculen die zich als een klever hechten op het gemuteerde mRNA. Vooral bij mutaties die leiden tot een foute uitsplitsing van het RNA kunnen de pleisters de verwerking van RNA in de correcte richting duwen", zegt De Baere. Dergelijke moleculaire pleisters worden vandaag door een Nederlands biofarmaceutisch bedrijf uitgetest in klinische studies bij LCA-patiënten met een relatief vaak voorkomende splice-mutatie (c.2991+1655A>G) in het gen met de naam CEP290. Het UZ Gent, met prof. Bart Leroy, was als enige Europese site betrokken bij de eerste klinische studie in 2017/2018. Op dit ogenblik loopt er een uitgebreidere studie in 17 oogcentra wereldwijd, waaronder het UZ Gent. Zelf publiceerde Elfride De Baere al onderzoek om moleculaire pleisters in te zetten voor andere splice-mutaties. Daarnaast legt ze de focus op de aanpak van dominante mutaties. "Vooral voor die laatste is het repertorium aan gentherapeutische technieken beperkt en is therapie een grote uitdaging", verklaart de Gentse geneticus. "In een model van dominante RP onderzoeken we of moleculaire pleisters het gemuteerde gen of het dysfunctionele genproduct kunnen uitschakelen."Ook op het diagnostisch vlak zijn er nog uitdagingen, bijvoorbeeld de interpretatie van de genoomdata. Is een DNA-variatie die weinig of niet voorkomt in de algemene populatie maar wel bij een patiënt een onschuldige variant of leidt die toch tot functieverlies in de retina? "Om dergelijke vragen te beantwoorden leggen wij een tweede laag van informatie bovenop de genoomdata", zegt De Baere, "met name informatie over het transcriptoom of het RNA. Daarvoor kunnen we echter meestal niet terecht in bijvoorbeeld bloedcellen van de patiënt. De expressie van genen in retinacellen komt immers niet overeen met deze in bloedcellen. Anderzijds zijn retinacellen niet zomaar af te nemen bij patiënten." Om dat probleem op te lossen, gebruikt het onderzoeksteam van De Baere een omweg: "We herprogrammeren de bloedcellen van onze patiënten tot pluripotente stamcellen om ze vervolgens in de richting van retinacellen te duwen. Op die culturen van retinacellen kunnen we vervolgens een profilering van het RNA uitvoeren en dat vergelijken met de genoomdata." Het kennisveld evolueert ook steeds meer naar 3D-organoïden in plaats van 2D-retinale celculturen. Organoïden zijn in vitro geproduceerde versies van een retina in drie dimensies met een realistische micro-anatomie van het echte orgaan. "Veranderingen in de regulatie van genen kunnen ook tekortkomingen teweeg brengen in de orgaanstructuur van een retina. Dat kunnen we oppikken in de 3D-organoïden afkomstig uit geherprogrammeerde bloedcellen van een patiënt. Dat betekent een unieke uitbreiding van ons diagnostisch repertorium. Het is ook voor deze sterk gepersonaliseerde diagnostiek dat de Koning Boudewijnstichting ons die prijs heeft toegekend", dixit Elfride De Baere.