Invloed behandeling op totale overleving buiten studiekader

MYSTIC is een open fase 3-studie die immunotherapie (durvalumab ± tremelimumab) heeft vergeleken met een chemotherapie op basis van een platinaverbinding als eerstelijnstherapie bij patiënten met een gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker.Bij de patiënten met een tumor met PD-L1-expressie door de tumorcellen ? 25% (PD-L1 TC ? 25%) was de totale overleving, het primaire eindpunt, 24% beter in de groep die werd behandeld met durvalumab alleen (20 mg/kg i.v. om de 4 weken tot optreden van tumorprogressie). Het verschil was klinisch relevant, maar niet statistisch significant (HR 0,76; 95% BI 0,56-1,02) in vergelijking met chemotherapie (tot 6 cycli met mogelijkheid tot onderhoudstherapie met pemetrexed).Op het ELCC 2019 werd een zuiver explorerende analyse gepresenteerd die het eventuele effect van de behandelingen toegediend buiten de studie op de totale overleving heeft proberen te ramen1. Tijdens de studie mochten de patiënten die niet (meer) reageerden op de chemotherapie, geen durvalumab krijgen, maar wel andere behandelingen.Voor die oefening werden drie statistische modellen getest: rank preserving structural failure time (RPSFT), inverse probability of censoring weighting (IPCW) en een tweestappenmodel.In totaal werden 325 patiënten met een PD-L1 TC ? 25% gerandomiseerd naar durvalumab (n = 163) of chemotherapie (n = 162). Respectievelijk 161 en 153 patiënten hebben die behandeling effectief gekregen. 136 patienten van de durvalumabgroep en 152 van de chemotherapiegroep hebben de behandeling stopgezet. Bij afsluiting van de gegevens op 4 oktober 2018 hadden respectievelijk 44,8% (n = 73) en 58,6% (n = 95) van de gerandomiseerde patiënten daarna nog een andere behandeling gekregen. Meestal werd die behandeling gestart binnen twee maanden na stopzetting van de studiebehandeling.De patiënten van de chemotherapiegroep hebben na de studie heel wat vaker een immunotherapie gekregen (64 van de 95; 67,4%, vooral nivolumab, n = 50) dan de patiënten van de durvalumabgroep (10 van de 73; 13,7%), wat uiteraard geen verrassing was.Het tweestappenmodel leende zich het best om het effect van een latere immunotherapie te evalueren. Na correctie voor dat effect verhoogde durvalumab de totale overleving met 34% (HR 0,66; 95% BI 97,54% 0,49-0,90), en dat verschil was wel significant.De conclusie is dan ook als volgt: het aantal patiënten in de MYSTIC-studie dat na de studie een immunotherapie heeft gekregen, was duidelijk hoger in de chemotherapiegroep dan in de durvalumabgroep, en dat heeft er mogelijk toe bijgedragen dat het verschil in totale overleving tussen de twee groepen niet significant was. Volgens die explorerende analyse verhoogt durvalumab de totale overleving wel degelijk na correctie voor het effect van de latere immunotherapie.Tijdens diezelfde sessie werd een explorerende analyse gepresenteerd van het effect van een eventuele latere immunotherapie op de totale overleving in de gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde PACIFIC-studie, die durvalumab (10 mg/kg i.v. om de twee weken tot optreden van tumorprogressie of gedurende hoogstens 12 maanden) heeft vergeleken met een placebo bij patiënten met een niet-reseceerbare niet-kleincellige longkanker stadium III die niet was verergerd na een chemotherapie op basis van een platinaverbinding2.In die studie was de totale overleving (een van de twee primaire eindpunten naast de progressievrije overleving) 32% beter met durvalumab: HR 0,68 (95% BI 0,53-0,87). Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog niet bereikt in de durvalumabgroep; in de placebogroep bedroeg die 28,7 maanden.Na stopzetting van de bij randomisatie toegewezen behandeling hebben 22% van de patiënten van de placebogroep en 8% van de patiënten van de durvalumabgroep een immunotherapie gekregen. Respectievelijk 32% en 33% van de patiënten hebben een andere behandeling gekregen en respectievelijk 46% en 59% hebben geen kankertherapie meer gekregen.Na correctie voor het effect van een eventuele latere immunotherapie in de twee behandelingsgroepen was het verschil in totale overleving bij de explorerende analyse vergelijkbaar met dat bij de primaire analyse (HR 0,67, 95% BI 0,52-0,86). Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog niet bereikt in de durvalumabgroep; in de placebogroep bedroeg die 28,7 maanden. Volgens de onderzoekers wijst dat er sterk op dat het waargenomen gunstige effect wel degelijk is toe te schrijven aan durvalumab.