Het verhaal van het coronavirus en het RAAS

Het coronavirus slaat het ergst toe bij ouderen met comorbiditeiten, zoals diabetes, cardiovasculaire ziekten en hypertensie. Voor de behandeling van hypertensie, maar ook bij bepaalde hart- of nierziekten, wordt vaak gebruik gemaakt van RAAS-inhibitoren. Dat kunnen ACE-remmers of sartanen zijn. Nu is het zo dat het SARS-CoV-2-virus de cellen binnendringt via het membraangebonden enzym ACE2, dat deel uitmaakt van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Daarom is men enkele weken geleden de hypothese naar voor gaan schuiven dat RAAS-inhibitoren covid-19-infectie kunnen verergeren, legt prof. De Backer uit. Om te begrijpen hoe men tot die hypothese kwam is het belangrijk om even stil te staan bij het werkingsmechanisme van het RAAS, dat bestaat uit een erg complex netwerk van regulerende en contraregulerende enzymen en peptiden.Enerzijds is er het enzym ACE1 dat angiotensine I omzet naar angiotensine II, dat een bloeddrukverhogende werking heeft. Anderzijds is er het enzym ACE2 dat angiotensine II omzet naar angiotensine 1-7, waardoor de bloeddruk dan weer daalt. ACE-remmers en sartanen werken beiden in op angiotensine II, door respectievelijk de vorming ervan en de binding op de angiotensine II-receptor te blokkeren. Nu is het zo dat men in bepaalde diermodellen heeft aangetoond dat RAAS-inhibitoren ook tot een verhoging van ACE2 in weefsel kunnen leiden. In andere diermodellen kon dit echter niet bevestigd worden. Bij mensen zijn er amper data.De weinige die er zijn gaan over ACE2-plasmawaarden die geen volledig betrouwbare weergave zijn van de activiteit van het membraangebonden ACE2. Verder kan het belang van ACE2 ook verschillen volgens type weefsel, en lijkt het waarschijnlijk dat niet alle RAAS-inhibitoren hetzelfde effect op ACE2 hebben. Toch heeft deze bevinding van verhoogde ACE2-expressie in proefdieren geleid tot twee zeer uiteenlopende hypotheses. ACE2-expressie is wijdverspreid in het lichaam en komt vooral voor op de alveolaire epitheelcellen van de longen, in het hart en de nieren. Het SARS- CoV-2-virus gebruikt de ACE2-receptor om binnen te dringen in deze cellen. Daarom is men enkele weken geleden beginnen speculeren dat ACE-inhibitoren en sartanen, door de ACE2-expressie te verhogen, covid-infectie vergemakkelijken en verergeren. Maar dit is zuiver hypothetisch. Er is geen enkele klinische evidentie dat dit effectief het geval is. Toch heeft dit voor heel wat ophef en angst rond het gebruik van de RAAS-inhibitoren gezorgd.Na grondige evaluatie zijn beroepsverenigingen van specialisten, maar ook regelgevende autoriteiten, het er echter over eens dat er geen noodzaak is om plots de behandeling met sartanen of ACE-inhibitoren te stoppen omwille van de covid-19-pandemie. Dat is eerder gevaarlijk. Voor hypertensie zou je nog kunnen overwegen om een alternatieve therapie te geven, alhoewel de richtlijnen de RAAS-inhibitoren duidelijk als eerste keuze vooropstellen. Maar voor patiënten met myocardinfarcten, gedilateerde cardiomyopathie, en hartfalen vormen de RAAS-inhibitoren echt wel de hoeksteen van de behandeling en zijn ze cruciaal. Bij gehospitaliseerde covid-19- patiënten die ernstig ziek zijn, wordt het tijdelijk stopzetten van RAAS-inhibitoren soms wel overwogen. Dat is dan niet zozeer omwille van de veronderstelde wisselwerking met het virus, maar omwille van het gehele klinische beeld van de patiënt. Er is ook een andere hypothese die stelt dat het innemen van RAAS-inhibitoren net beschermend zou werken. Wanneer het SARS-CoV-2-virus bindt aan ACE2 en vervolgens de cel binnendringt, treedt er namelijk een downregulatie van ACE2 op door endofagocytose van de receptor. Die verlaagde expressie van ACE2 is mogelijk nadelig, want ACE2 beschermt tegen de schadelijke effecten van aanhoudende angiotensine II-activiteit zoals vasoconstrictie, hypertrofie en fibrosevorming.De hypothese is dat door het geven van RAAS-inhibitoren, en ACE2-opregulatie, de angiotensine II-activiteit verlaagd zou kunnen worden. Daardoor zou schade aan long- en hartweefsel beperkt kunnen worden. Maar ook hiervoor is er geen hard bewijs. Momenteel zijn er wel klinische studies opgezet die onderzoeken of het sartaan losartan voordelig kan werken bij covid-19-infecties. Ook loopt er een klinische studie die kijkt of het toedienen van recombinant ACE2-proteïne weefselschade bij covid-19 kan voorkomen.Het ACE2-verhaal is mogelijk ook nog veel complexer, legt prof. De Backer uit. Buiten de werking binnen het RAAS is ACE2 ook betrokken bij de afbraak van bradykinine, een peptide dat betrokken is bij vaatverwijding en permeabiliteit. Verhoogde bradykininespiegels kunnen leiden tot lekkage van de bloedvaten. Het idee is dat dit deels de oorzaak kan zijn van het vollopen van de longen met vocht tijdens een covid-19-infectie. Ook daar onderzoekt men nu of bradykinineremmers covid-19-patiënten kunnen beschermen tegen longoedeem. Prof. De Backer benadrukt nogmaals dat het in beide gevallen gaat over hypotheses, die afgeleid zijn uit de huidige kennis van hoe het RAAS werkt. Bevestigen of ontkrachten kan enkel via degelijk wetenschappelijk onderzoek. Klinische studies aangevuld met observationele epidemiologische studies zullen daar verder het antwoord moeten brengen. Tot dan moeten we toegeven dat we eigenlijk niet weten hoe de vork precies in de steel zit. Maar momenteel zeggen alle richtlijnen dat er geen enkele reden is om behandeling met RAAS-inhibitoren in klinisch stabiele patiënten te stoppen omwille van de covid-19-pandemie. South AM et al. Nat Rev Nephrol (2020) https://doi.org/10.1038/s41581-020-0279-4