...

De opmerkelijkste vooruitgang ligt bij de ontwikkeling van de GLP-1-analogen, ook wel incretinomimetica of agonisten van glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) genoemd. De eerste molecule van deze klasse was exenatide (Byetta®, Bydureon®), gevolgd door liraglutide (Victoza®). Recentere moleculen zijn semaglutide (Ozempic®) en dulaglutide (Trulicity®). Onderzoek toont aan dat GLP-1-analogen in vergelijking met andere bloedglucoseverlagende middelen beter scoren op verschillende parameters: rechtstreeks bloedglucoseverlagend effect, gewichtsafname, afname van de bloeddruk en de cholesterolwaarde en bescherming van het hart. "Wegens hun spectaculair effect op het lichaamsgewicht, kan men gerust stellen dat deze middelen disease-modifying zijn", kadert prof. Mathieu. "Ze doen niet alleen de hyperglycemie verdwijnen door hun rechtstreeks bloedglucoseverlagend effect, maar ook via de uitgesproken gewichtsafname. Het cardioprotectieve effect, dat aangetoond is in grote outcome trials, is tegelijk te danken aan het effect op de metabole parameters én een anti-inflammatoir effect." Nog beloftevoller is dat men intussen middelen ontwikkelt die meer dan één hormoon nabootsen. Tirzepatide (Mounjaro®) is tegelijk een agonist van de receptoren voor GLP-1 én van de receptoren voor glucosedependent insulinotroop polypeptide (GIP). Dit middel combineert een bloedglucoseverlagend effect met een nog aanzienlijker effect op het lichaamsgewicht (? 15%) in vergelijking met de hogergenoemde GLP-1-agonisten. "Het is nu wachten op de outcome trials om te kunnen concluderen of er een rechtstreeks beschermend effect op het hart is", aldus Chantal Mathieu. "Een vergelijkende studie is daarover aan de gang met tirzepatide versus dulaglutide. Tirzepatide meet zich hier dus met een middel dat al een cardioprotectief effect aangetoond heeft." Mounjaro® is goedgekeurd door de FDA en het EMA. Het middel is beschikbaar in de VS en verschillende andere landen, maar nog niet in België. Het wordt bij ons verwacht tegen het einde van volgend jaar. De volgende stap is een geneesmiddel dat tegelijk optreedt als agonist van GLP-1, GIP en glucagon. Retatrutide, een molecule die kan bogen op deze drievoudige werking, wordt momenteel onderzocht. De eerste resultaten zijn in juni voorgesteld op het congres van de American Diabetes Association. Het effect van retatrutide op het lichaamsgewicht is nog meer uitgesproken (20%). Het HbA1c van de patiënten werd tot < 5,7% teruggebracht. Zei u glucagon? Prof. Mathieu bevestigt het: "Glucagon, als hyperglycemiërend hormoon en notoire tegenhanger van insuline, brengt gewichtsafname tot stand als het chronisch wordt toegediend in de juiste dosis - waardoor omkering van diabetes type 2. Die bevinding bewijst andermaal dat er een complete verschuiving plaatsvindt in de manier waarop we tot nu toe dachten over diabetes type 2." Een laatste doorbraak is de ontwikkeling van orforglipron. Dat is een kleine molecule - dus een niet-peptidestructuur, in tegenstelling tot de hogergenoemde middelen. Volgens de eerste resultaten zou het effect op diabetes type 2 vergelijkbaar zijn met dat van de GLP1-agonisten. Het middel wordt oraal ingenomen, met een hoge biologische beschikbaarheid. Volgens prof. Mathieu zullen deze ontwikkelingen de behandeling van diabetes type 2 grondig veranderen: "Waarschijnlijk zullen we die nieuwe middelen zeer vroegtijdig inzetten bij personen met een gestoorde glycemie. Artsen die patiënten met diabetes type 2 in een vroeg stadium behandelen, zullen dus patiënten zien die deze middelen al aan boord hebben, omdat hun glycemie gestoord is of wegens een te hoog lichaamsgewicht. Als na vijf tot tien jaar de glycemie toch ontregeld raakt, zal de oorspronkelijke behandeling waarschijnlijk gecombineerd worden met SGL T2-remmers of insuline." Is metformine daarmee van de kaart? "Metformine zal waarschijnlijk nog ergens een plaats krijgen bij de behandeling van diabetes type 2", veronderstelt Chantal Mathieu. "We zullen daarover moeten nadenken. Maar voor de vuist weg denk ik dan: gaan we verder pleisters op houten benen plakken of geven we patiënten een nieuw been? Met andere woorden, beperken we ons tot het verlagen van de glycemie of gebruiken we middelen die de evolutie van diabetes type 2 wijzigen?" De gewichtsafname die de nieuwe middelen tot stand brengen, betekent voor artsen en patiënten het einde van een jarenlange, wanhopige strijd: "We hebben jaren geprobeerd patiënten tot gewichtsafname aan te zetten, door verandering van hun eetgewoonten en dankzij meer lichaamsbeweging. Dat was het tijdperk toen men dacht dat obesitas iets voor 'zwakke karakters' was, en gewicht verliezen 'een kwestie van goede wil'. We weten nu dat deze visie niet wetenschappelijk correct is. Obesitas is een ziekte, die in belangrijke mate wordt bepaald door genetische factoren met een weerslag op het hongergevoel/de eetlust en het energiemetabolisme. Ze wordt tot uiting gebracht door een obesogene omgeving, waarop het individu weinig vat heeft. Patiënten kúnnen door leefstijlaanpassing gewicht verliezen, maar het resultaat is meestal slechts tijdelijk. Met de nieuwe behandelingen tegen diabetes hebben we iets in handen wat duurzaam op het lichaamsgewicht inwerkt. En uiteraard moeten we de bevolking blijven begeleiden naar gezonde voeding en voldoende lichaamsbeweging. Daar werd ook voor gezorgd in de grote studies met de nieuwe middelen tegen diabetes." De vraag rijst of onze systemen van terugbetaling visionair genoeg zullen zijn om de nieuwe middelen voor patiënten voldoende toegankelijk te maken. "Toegegeven, daar hangt een aanzienlijk bedrag aan vast", becijfert prof. Mathieu. "Maar we staan voor een duidelijke keuze. Ofwel trekken we de nodige financiering uit in het begin van de ziekte, waardoor we het risico op complicaties op lange termijn aanzienlijk beperken. Ofwel houden we in de eerste stadia van de ziekte de knip op de beurs en krijgen we de rekening gepresenteerd als de patiënt een hartinfarct krijgt of aan dialyse toe is. Voor de patiënt is de eerste oplossing allicht beter. Stof tot nadenken."