HFPEF heterogener dan gedacht

Terwijl men vroeger hartfalen klassiek associeerde met een afgenomen pompfunctie ( heart failure with reduced ejection fraction - HFREF), stelt men tegenwoordig vast dat ongeveer de helft van de patiënten een linker ventriculaire ejectiefractie binnen de grenzen van het normale heeft. Men spreekt dan van hartfalen met bewaarde ejectiefractie ( heart failure with preserved ejection fraction - HFPEF). In tegenstelling tot wat er gebeurt bij HFREF, is de verhoogde linkerventrikeldruk bij HFPEF niet te wijten aan een verminderde pompfunctie, maar aan een gestoorde vullingsfase van de ventrikels. De relaxatie van het linkerventrikel tijdens de diastole verloopt afwijkend. Daardoor kan het slagvolume enkel bewaard blijven ten koste van verhoogde vullingsdrukken."Bij acuut gedecompenseerd hartfalen is de diagnose van HFPEF niet zo moeilijk", zegt dokter Gevaert. "Er ontstaat dan een beeld van congestie, met mogelijk perifere oedemen, longstase, orthopneu, gestuwde halsvenen, enzovoort. Maar in minder acute situaties ziet men soms enkel kortademigheid bij inspanning, wat een aspecifieke klacht is. Dat maakt de diagnose moeilijker. Toch zijn er aangrijpingspunten. Zo heb ik in mijn thesis aandacht besteed aan de co-morbide aandoeningen. HFPEF is een aandoening waaraan men typisch moet denken bij (dikwijls wat oudere) vrouwen met obesitas, diabetes, nierfalen en voorkamerfibrillatie. Verder bestaat er als diagnostisch hulpmiddel een score, de H2FPEF-score, om op basis van klinische en echografische parameters de kans in te schatten dat er sprake is van HFPEF. Deze score laat echter een grijze zone bestaan. In moeilijke gevallen biedt de fietsechocardiografie een uitweg. Men kan hiermee niet alleen HFPEF diagnosticeren, maar krijgt ook een volledig beeld van de factoren die de inspanningscapaciteit beperken: cardiaal, pulmonaal en/of perifeer-musculair."Het ontwikkelen van therapeutische opties bij HFPEF wordt belemmerd door een beperkt begrip van de pathofysiologie. Andreas Gevaert keek naar de endotheelfunctie.Hoe kwam u op het idee om de endotheelfunctie bij HFPEF-patiënten te onderzoeken?Dr. Gevaert: "Een aantal jaar geleden ontstond een theorie die stelde dat de oorzaak van HFPEF niet bij het hartspierweefsel zelf ligt, maar bij het endotheel van de bloedvaten die de hartspier doorkruisen. In werkelijkheid zijn er in het hart meer endotheelcellen dan hartspiercellen of cardiomyocyten aanwezig. De endotheelcellen van de kleine bloedvaten staan in nauw contact met de cardiomyocyten. De theorie waarvan sprake ging ervan uit dat de endotheelcellen mee de relaxatie van de hartspier aansturen. Dat zouden ze doen door afscheiding van mediatoren, waarvan stikstofmonoxide (NO) de belangrijkste is. Als de endotheelcellen om één of andere reden onvoldoende NO afscheiden, zou de relaxatie van het ventrikel tijdens de diastole verstoord zijn, waardoor de vullingsfase afwijkend verloopt. Die theorie spreekt tot de verbeelding, maar werd tot op heden niet klinisch onderzocht."Hoe ging u te werk en wat waren uw bevindingen?De potentieel verstoorde endotheelfunctie wordt in verband gebracht met de hogergenoemde co-morbide aandoeningen bij HFPEF, zoals obesitas en diabetes. De inflammatoire component die daaraan verbonden is, zou het functioneren van het endotheel in het gedrang brengen.Omdat inflammatie een systemisch verschijnsel is, kan de endotheelfunctie gelijk waar in het lichaam worden beoordeeld. Vandaar dat we bij patiënten met HFPEF de doorbloeding van de vingers onderbraken, door een manchet op de arm op te pompen tot boven de systolische bloeddruk. Als de manchet opnieuw afgelaten wordt, ontstaat een bloedstroom die door endotheelafhankelijke mediatoren wordt geregeld. Bij een disfunctioneel endotheel is die reactie minder sterk. Dat is wat we inderdaad vaststelden bij patiënten met HFPEF, ten opzichte van gezonde vrijwilligers van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht.Wat is de relevantie van deze bevindingen voor het toekomstige beleid bij HFPEF?Intussen zijn een aantal moleculen in ontwikkeling die ingrijpen op de NO-pathway. Er is bijvoorbeeld een studie aan de gang met nitrietsupplementen. Een andere studie onderzoekt het potentieel van guanylylcyclase-stimulatoren. Met deze benaderingen wil men de cardiomyocyten meer NO ter beschikking stellen. Ik geef nog even mee dat vroeger onderzoek met NO-donor isosorbidedinitraat bij patiënten met HFPEF niet het verwachte resultaat heeft opgeleverd. We zijn er dus nog niet helemaal uit met deze piste. Dat komt, denk ik, omdat we momenteel nog te veel alle patiënten met HFPEF over dezelfde kam scheren.Hoe bedoelt u?Patiënten met HFPEF vormen hoogst waarschijnlijk een populatie van zeer diverse patiëntprofielen, die net daarom niet allemaal voor dezelfde behandeling in aanmerking komen. Het hoeft dan ook niet te verbazen dat we ze niet allemaal kunnen helpen door in te grijpen op één enkele pathway.Voor mijn thesis heb ik geprobeerd patiënten met HFPEF te classificeren op basis van co-morbiditeit. Met een systeem van artificiële intelligentie hebben we de basiskarakteristieken van 180 HFPEF-patiënten geanalyseerd, om ze op een onbevooroordeelde manier in verschillende groepen onder te brengen. Het systeem onderscheidde drie groepen, die mogelijk een verschillende behandeling nodig hebben. We stelden vast dat één groep een sterk aangetaste endotheelfunctie had, terwijl een andere groep een normale endotheelfunctie vertoonde. De derde groep zat tussen de beide andere in. Dit werpt nieuw licht op sommige onderzoeksresultaten: in de groep met een normale endotheelfunctie heeft het a priori weinig zin dat we middelen toedienen die de endotheelfunctie verbeteren. Daar is kennelijk iets anders aan de hand.U hebt het effect van fysieke training op HFPEF onderzocht. Vanwaar dat idee?Bij patiënten met HFREF of coronair lijden verbetert fysieke training de endotheelfunctie. Daarom leek het een interessante piste het effect van fysieke training bij HFPEF na te gaan. De resultaten bij HFPEF waren echter eerder teleurstellend. De inspanningscapaciteit verbeterde, maar de endotheelfunctie verbeterde niet na twaalf weken, bij patiënten bij wie nochtans voorafgaand een endotheeldisfunctie was vastgesteld.Hoe behandelt men momenteel HFPEF?De belangrijkste maatregel - en dat wordt al te vaak vergeten - is lichaamsbeweging. Zoals aangegeven, verbetert lichaams beweging de inspannings capaciteit van HFPEF-patiënten. Ook de levens kwaliteit is erbij gebaat. Het revalidatieprogramma wordt momenteel helaas nog niet vanuit het Riziv terugbetaald, maar dat zal binnenkort hopelijk veranderen. Bij patiënten met obesitas doet ook gewichtsverlies de inspanningscapaciteit toenemen, zoals uit onderzoek blijkt. Het beste is lichaamsbeweging combineren met gewichtsverlies.Bij acute decompensatie geeft men diuretica, maar deze behandeling beïnvloedt de overleving niet. In een subgroepanalyse van een klinische studie verbeterde spironolacton de diastolische functie van het linkerventrikel. Men kan dit middel dus overwegen bij patiënten die geen hyperkaliëmie of nierinsufficiëntie hebben.Vroeger noemde men HFREF en HFPEF respectievelijk systolisch en diastolisch hartfalen. Die laatste terminologie wordt tegenwoordig meer en meer verlaten. Waarom?De disfuncties die men waarneemt bij patiënten met hartfalen betreffen meestal niet alleen de systole of alleen de diastole. Er is overlap tussen beide syndromen. Bij de meeste patiënten met HFPEF zijn er ook subtiele afwijkingen in de systolische functie. De LVEF blijft bij hen weliswaar normaal. Maar tegenwoordig kan men echografisch ook de strain (of vervorming van het ventrikel tijdens de systole) meten. Met deze methode, die gevoeliger is dan de meting van de LVEF, ziet men wél systolische afwijkingen. Bovendien blijkt op de fietsechocardiografie dat de contractiliteit van het linkerventrikel tijdens inspanning minder vlot toeneemt dan bij gezonde vrijwilligers. Andersom heeft iedere patiënt met HFREF een zekere vorm van diastolische disfunctie.