...
Het meisje - haar naam is Mila - kreeg rond de leeftijd van drie jaar de diagnose neuronale ceroid lipofuscinose 7 (CLN7), een zeldzame lysosomale stapelingsziekte. Mila kwam in contact met haar behandelaars toen ze zes was. Ze vertoonde een beginnende blindheid, ataxie, epilepsieaanvallen en regressie van de psychomotorische ontwikkeling.Mila was drager van een puntmutatie in het CLN7-gen. Maar ze was heterozygoot voor deze mutatie, terwijl de ziekte in principe alleen bij homozygote dragers voorkomt. Met genome wide sequencing vond men ten slotte in het homologe gen een afwijking die de klassieke genetische tests gemist hadden, met name een insertie van een retrotransposon. Retrotransposons worden uit het genoom gekopieerd in RNA, en kunnen zich daarna door retrotranscriptie op een andere plaats in het genoom nestelen. In dit geval leidde het retrotransposon tot een afwijkende splicing van mRNA.Even een parenthese. De globale theorie meldt dat genen worden overgeschreven in messenger-RNA (mRNA) om tot eiwitsynthese aanleiding te geven. In werkelijkheid gaat hier een intermediaire stap aan vooraf: het DNA wordt eerst overgeschreven in een pre-mRNA. Het pre-mRNA wordt in de celkern bewerkt om aanleiding te geven tot verschillende varianten van mRNA. Eén gen kan op die manier aan de basis liggen van verschillende eiwitten. Bij Mila veroorzaakte het retrotransposon het aanmaken van een deficiënt mRNA, wat erop neer kwam dat de expressie van het CLN7-gen uitviel.Het team dacht dat dit deficiënte proces met een antisense oligonucleotide kon worden beïnvloed. Antisense oligonucleotiden zijn kleine stukjes enkelstrengig DNA, die worden gebruikt om de expressie van een gen te moduleren via interactie met het mRNA. Hun structuur is complementair met die van het mRNA dat ze beogen te beïnvloeden - dat verklaart de term 'antisense'. Ze kunnen zich bijvoorbeeld binden aan het mRNA, zodat de corresponderende peptidesynthese in de ribosomen onmogelijk wordt.In het geval van Mila beoogde het team een andere mogelijke toepassing, namelijk het ontwerpen van een antisense oligonucleotide dat het storende retrotransposon kon maskeren, waardoor het ongunstige effect daarvan op de splicing van het mRNA wegviel. Ze ontwikkelden een paar kandidaat-moleculen, die ze op de fibroblasten van het patiëntje uittesten. Toen de meest doeltreffende daarvan geïdentificeerd was, kon de klinische fase starten.Na een startfase met toenemende dosissen, kreeg het kind om de drie maanden een onderhoudsdosis. Het geneesmiddel werd intrathecaal toegediend. Het spectaculairste effect van de behandeling betrof de epileptische aanvallen. Net voor de behandeling had het kind 15 tot 30 aanvallen per dag, met een duur van 1 tot 2 minuten. In de loop van de behandeling daalde dat naar 0 tot 20 aanvallen per dag, met een duur van minder dan 1 minuut. Het effect op het neurologisch en neuropsychologisch functioneren was wisselend. Op een gestandaarde meetschaal was het aantal dimensies dat verslechterde ongeveer gelijk aan het aantal dimensies dat verbeterde. Sommige dimensies bleven stabiel. Tijdens het eerste jaar van de behandeling waren er geen ernstige bijwerkingen.Wat dit precies betekent voor de levenskwaliteit van het meisje en haar ouders, is niet duidelijk. Evenmin als de invloed op de prognose. Commentaren focussen veeleer op het inno verende karakter van deze werkwijze. Voor het eerst is een middel ontwikkeld op maat van een patiënt met een genetische afwijking die nog nooit eerder beschreven was. Een summum van gepersonaliseerde farmacotherapie, dus.De behandeling van Mila wordt als een precedent beschouwd. Meer patiënten zouden in de toekomst snel en gepersonaliseerd kunnen worden geholpen met de ontwikkeling van een antisense oligonucleotide. De auteurs van de studie leggen er wel de nadruk op dat het beschikbaar stellen van een gepersonaliseerde behandeling mogelijk niet in alle situaties zo snel zal gaan. Hun antisense oligonucleotide vertoonde structuurgelijkenissen met een andere molecule uit dezelfde klasse, namelijk nusinersen. Dit middel is een erkende behandeling voor spinale musculaire atrofie (en kwam recentelijk zijdelings in het nieuws, toen de ouders van baby Pia aanspraak maakten op de meer fundamentele gentherapie). Dankzij de gelijkenis tussen beide middelen konden de behandelaars van Pia - met de toestemming van de FDA - sneller opschieten met de productie van het middel en de veiligheidstests.