Evolueert chronische reflux naar slokdarmkanker?

Het menselijk lichaam kan zich wonderwel verdedigen tegen schadelijke invloeden die het van buitenaf belagen. Maar de verdedigingsmechanismen zijn niet onfeilbaar. Een beter inzicht in subtiele mechanismen die het soms laten afweten, betekent een stap vooruit voor de wetenschap en de behandeling van de patiënt. Een nieuwe, betekenisvolle stap hebben we te danken een team van de Université Libre de Bruxelles, bekroond met een publicatie in Cell Stem Cell.Uitgangspunt is het gevoelig verhoogde risico op de ontwikkeling van slokdarmkanker als gevolg van chronische reflux. Het gaat meer bepaald om een risico op adenocarcinoom, dat toeneemt met een factor 50. Een tussenstap is metaplasie, of vervanging van het normale epitheel door een cilindrisch epitheel. Alsof het lichaam vervangend materiaal ter beschikking stelt om zich tegen de inwerking van het zuur te verdedigen. Deze situatie evolueert niet bij alle patiënten naar slokdarmkanker. Overigens krijgen lang niet alle patiënten met reflux metaplasie. Hoe komt dat? Om meer duidelijkheid te brengen heeft het Brussels team onder leiding van prof. Benjamin Beck een nieuwe onderzoekstechniek ontwikkeld: "We hebben geavanceerde moleculaire technieken gecombineerd met levende modellen om na te gaan hoe het celpatroon in de slokdarm verandert. Alizée Vercauteren Drubbel, eerste auteur van onze publicatie, weet hoe dat moet." De onderzoekers van de ULB gingen een samenwerking aan met Sachiyo Nomura, chirurg verbonden aan de Tokyo Medical University. Zij is gespecialiseerd in gastro-oesofageale reflux en metaplasie. Samen toonden ze aan dat chronische reflux leidt tot reactivering van de Hedgehog signalling pathway, die normaal gezien tot zwijgen wordt gebracht aan het einde van de embryonale ontwikkeling. In de volwassen slokdarm veroorzaakt de Hedgehog pathway dedifferentiëring, waardoor de cellen van de slokdarm opnieuw op embryonale cellen gaan lijken. Uit het onderzoek bleek bovendien dat de Hedgehog pathway alle epitheelcellen van de slokdarm doet dedifferentiëren. Maar slechts een deel van de embryonaal geworden cellen vertoont uiteindelijk metaplasie, waarbij ze merkers uitdrukken die eigen zijn aan de cellen van de darm. Voor die laatste stap is het eiwit Sox9 vereist. Dit eiwit blijkt niet nodig te zijn om de dedifferentiëring tot stand te brengen. Sox9 lijkt dus wel op het kruispunt tussen twee wegen te zitten: metaplasie of geen metaplasie. Gaat hier een therapeutisch potentieel schuil? Bestaan er bijvoorbeeld Sox9-remmers? "Daarover gaat het vervolg van ons onderzoek", pikt prof. Beck in. "We willen weten wat de risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van slokdarmkanker. We gaan ook op zoek naar merkers die ons op het spoor kunnen brengen van patiënten met een hoog risico op kwaadaardige evolutie. En inderdaad, we kijken uit naar moleculen die het ontstaansmechanisme afremmen of doen verschuiven." "Het specifiek remmen van Sox9 zou wel eens moeilijk en relatief ondoeltreffend kunnen blijken. Maar nu we weten dat de Hedgehog pathway bij het proces betrokken is, kunnen we nagaan of andere pathways misschien net zo goed in het spel zijn. Met een cocktail van middelen kunnen we eventueel het ontstaan van metaplasie of zelfs de kwaadaardige ontaarding voorkómen. Dat is in ieder geval onze hypothese." Dit onderzoek is bijzonder belangrijk, omdat gastro-oesofageale reflux een beschavingsziekte is. Dat heeft te maken met een hele reeks factoren, zoals stress, te sterk gekruide voeding, bereide maaltijden, te weinig groente en fruit in de voeding. Maar eigenlijk blijft het precieze ontstaansmechanisme onbekend, weet prof. Beck: "Er bestaan twee types slokdarmkanker. Het eerste type is het plaveiselcelcarcinoom, gerelateerd aan rechtstreekse beschadiging van de slokdarm door consumptie van alcohol en tabak. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom neemt af in vele landen, omdat er minder alcohol en tabak verbruikt wordt. Daarentegen gaat de incidentie van het adenocarcinoom ieder jaar wereldwijd gestadig omhoog met 10 tot 15%. De curven van beide tumoren staan op het punt elkaar te kruisen in landen als Australië, Canada en Nederland. Een onrustwekkende situatie, die dringend moet worden aangepakt." Voorkómen is mogelijk dankzij een adequate levenshygiëne en het behoud van een normaal lichaamsgewicht. Geen luxe, want de prognose van slokdarmkanker is somber. "Over alle stadia heen bedraagt de mediane vijfjaarsoverleving een schamele 14%", becijfert Benjamin Beck. "Stadia die in aanmerking komen voor heelkundige resectie, bieden uitzicht op een vijfjaarsoverleving van ongeveer 25%. Als de diagnose laattijdig wordt gesteld en er metastasen zijn, is de mediane overleving onder palliatieve behandeling minder dan één jaar."