...

Niet-alcoholische steatohepatitis of NASH is een ziekte uit het bredere spectrum van niet-alcoholische leverziekte of NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease). Het centrale kenmerk bij NAFLD is opstapeling van vet in de lever (steatose). Belangrijke risicofactoren zijn obesitas en diabetes. NASH is een ernstiger variant van NAFLD, die inflammatie veroorzaakt en de levercellen beschadigt, al dan niet met fibrose als gevolg. NAFLD is aan een opmars bezig, gelijklopend met de epidemiologische evolutie van obesitas en diabetes. In de algemene bevolking heeft één op de vier mensen NAFLD. Zo'n 2,5 tot 5% van de bevolking zou lijden aan NASH. "Vermindering van de vetmassa zorgt voor een betere metabole controle, waardoor ook de toestand van de lever verbetert", zegt prof. Sven Francque (diensthoofd gastro-enterologie en hepatologie, UZA). "Maar een groot aantal patiënten slaagt er niet in om leefstijlveranderingen vol te houden, en zo een gewichtsafname te induceren. Doeltreffende farmacologische behandelingen zijn daarom welkom." "Het onderzoek naar medicatie voor NASH focust sterk op het bestrijden van fibrose, omdat dit de factor is die tot cirrose en complicaties aanleiding geeft", vervolgt hij. "Maar het ontwikkelen van zuiver antifibrotische medicatie is tot nog toe geen groot succes gebleken. Dat is te begrijpen: de motor achter het kwalijke proces is niet de fibrose als dusdanig maar de inflammatie en de beschadiging van de hepatocyten - de steatohepatitis sensu stricto, zeg maar. Daarom zijn we op zoek naar een middel dat vooral de steatohepatitis aanpakt, én het liefst ook rechtstreeks de fibrose. Er zijn al wel wat middelen die zuiver de steatohepatitis afremmen, maar om daarvan een effect te zien op de fibrose, moet men de patiënt waarschijnlijk zeer lang behandelen. De ideale oplossing is natuurlijk dat de steatohepatitis en de fibrose niet alleen worden afgeremd, maar ook afnemen en verdwijnen." Een mogelijk aangrijpingspunt voor medicatie tegen NASH ligt bij de PPAR's (peroxisome proliferator-activated receptors). Dat zijn nucleaire receptoren die een belangrijke rol spelen bij het metabolisme (lipiden, glycemie), inflammatie en het ontstaan van fibrose. Sven Francque: "We doen al vijftien jaar onderzoek met PPAR-agonisten, maar telkens ging het over mono- of duale agonisten (slechts inwerkend op één of twee PPAR-isotypes). We zagen wel verbetering van de steatohepatitis maar niet van de fibrose. Het unieke aan lanifibranor is dat het middel werkt op drie verschillende isotypes (alfa, delta en gamma) van deze receptoren." "Het alfa-isotype vinden we voornamelijk in de hepatocyten (maar ook in spiercellen). Extrahepatisch, en dan vooral in het visceraal vetweefsel, wordt vooral het gamma-isotype aangetroffen, en in de macrofagen hebben de delta's de overhand. De hypothese (en ook volgens dierexperimenteel onderzoek) was dus dat we resultaat zouden boeken op de lever maar ook extrahepatisch, en dan vooral op het visceraal vetweefsel." "Als we met medicatie een beduidende meerwaarde tot stand willen brengen, dan moet we ons richten op patiënten met een actief beschadigingsproces", legt Sven Francque de methodologie van zijn studie uit. "Die patiënten kan men beter niet selecteren aan de hand van de hoeveelheid steatose, want dat is geen erg goede merker voor bestaande of toekomstige leverschade (en dus ook niet voor de activiteit van de ziekte). De hoeveelheid reeds aanwezige fibrose speelt hier evenmin een rol. Bij de inclusie hebben we ons dus toegespitst op meer representatieve criteria, met name gezwollen hepatocyten en de aanwezigheid van inflammatoire cellen. Steatose was weliswaar relevant voor de diagnose van NASH. Maar als de diagnose eenmaal gesteld was, werd de patiënt alleen geïncludeerd als hij een score ? 3 haalde op een schaal die alleen de zwelling van de hepatocyten en de inflammatie in overweging neemt (SAF-A-score, bereik van 0 tot 4). Alle andere studies hebben tot nu toe in hun inclusiecriteria steatose meegenomen." Ongeveer 250 patiënten die aan de inclusiecriteria voldeden, werden gerandomiseerd in drie groepen en gedurende 24 weken behandeld. Twee groepen kregen respectievelijk 1.200 mg en 800 mg lanifibranor, de derde groep kreeg een placebo. De behandeling werd als succesvol beschouwd als de SAF-A-score minstens met twee punten daalde (primair eindpunt). "Wat een stringent eindpunt is, als men voor ogen houdt dat de schaal maar zich maar tussen 0 en 4 uitstrekt", merkt prof. Francque op. Het primaire eindpunt werd in de studie bereikt, althans met de dosis van 1.200 mg. Bovendien bleek lanifibranor ook de fibrose te doen wijken, wat in het licht werd gesteld via het gecombineerde secundaire eindpunt 'resolutie van de steatohepatitis én regressie van de fibrose naar minstens één stadium lager'. "Zodoende is lanifibranor tot nog toe het enige geteste middel dat zowel op de steatohepatitis als op de fibrose een gunstig effect uitoefent, en dat in een tijdspanne van maar zes maanden", concludeert de Antwerpse hepatoloog. "We denken dat dit tweevoudige en snelle effect te danken is aan de brede impact van de lanifibranor op de verschillende PPAR-isotypes, waardoor er een effect optreedt op het metabolisme en de inflammatie, alsook rechtstreeks op de fibrose. We tekenden overigens ook gestegen bloedwaarden van adiponectine op, wat wijst op een verbeterde functie van het visceraal vetweefsel." In de VS lopen er ondertussen fase 3-studies met de eerste patiënten. In het voorjaar starten ook Europese studies met telkens de twee doseringen in een langere behandeling. Sven Francque: "In de fase 3-studies is het primaire eindpunt de combinatie van afname van de ziekteactiviteit én regressie van de fibrose. Dat is immers het meest ambitieuze primaire eindpunt dat men voor medicatie tegen NASH kan beogen. In onze fase 2b-studie formuleerden we een iets bescheidener primair eindpunt, namelijk een afname van de ziekteactiviteit, zonder toename van de fibrose. De behandelingsduur was in onze studie dan ook vrij kort. Het was belangrijk dat we het primaire eindpunt haalden, om het opzetten van de fase 3-studies krachtig te kunnen beargumenteren." Bij het op de markt brengen van lanifibranor zal ook de eerste lijn zich allicht meer betrokken voelen om actief naar NALFD en NASH te screenen zodat de hepatoloog 'miljoenen levers die nu in stilte lijden' (*) kan verbeteren.