...

Onlangs berekenden onder- zoekers voor de delta-variant van het SARS-CoV-2 een R0 (reproductiegetal in een niet-geïmmuniseerde bevolking) van 6,4. De R0 van het oorspronkelijke virus dat werd ontdekt in Wuhan bedroeg naar schatting 2 tot 4. De delta-variant is ook minstens 40% besmettelijker dan de alfa-variant, die eind 2020 in Groot-Brittannië opdook. Een belangrijk verschil tussen de delta-variant en de vroegere varianten zit in de samenstelling van het spike-eiwit, ter hoogte van een segment dat de furin cleavage site heet. Alle varianten van het SARS-CoV-2 beschikken over een furin cleavage site, maar bij de delta-variant is op één plek het aminozuur proline door arginine vervangen. De mutatie wordt P681R genoemd. Toen Chinese onderzoekers de aanwezigheid van een furin cleavage site bij het SARS-CoV-2 vaststelden, gingen meteen de wenkbrauwen fronsen. Het was immers al eerder bekend dat influenzavirussen met een dergelijke sequens bijzonder besmettelijk zijn. Het SARS-CoV-1, dat in 2002-2003 in China de SARS-epidemie uitlokte, beschikt er niet over. Zoals de naam het zegt, is de furin cleavage site een sequens die wordt doorgeknipt door furine. Dit laatste is een enzym eigen aan de gastheer. Het doorknippen van de furin cleavage site is nodig voor het doordringen van het virus in de epitheelcellen van de luchtwegen, of althans, vergemakkelijkt het doordringen. De gastheercel steekt de indringer dus al vanaf de eerste stappen van de confrontatie een handje toe. Het spike-eiwit bestaat in grote trekken uit twee segmenten, S1 en S2. S1 zit in de kop van de stekel en omvat het receptor binding domain, waarmee het virus zich verankert op de ace2-receptor van de gastheercel. S2 bevindt zich in de voet van de stekel, die op de membraan van het virus vastzit. S2 is het instrument dat de fusie tussen de membraan van het virus en die van de epitheelcel tot stand brengt. Nadat het virus op de ace2-receptor geland is, helpt een eerste knip in het S2-segment het een stap verder. Hij wordt gegeven door TMPRSS2, een membraaneiwit van de gastheercel. TMPRSS2 is in dit stadium niet de enige optie, maar wel de meest efficiënte. De interventie van TMPRSS2 leidt tot de ontplooiing van het S2-segment, dat zijn vrije uiteinde in de membraan van de gastheercel boort. Daarna ondergaat S2 een structuurwijziging. Het eiwit plooit door, een beetje zoals een knipmes. Daardoor trekt het de twee membranen, die van het virus en die van de gastheercel, naar elkaar toe. Beide membranen vervloeien in elkaar, zodat het virus zijn genoom in de gastheercel kan injecteren. De intracellulaire virusreplicatie kan beginnen. Wat nu met furine? Furine is een intracellulair enzym van de gastheercel, dat het spike-eiwit in de furine cleavage site (op de overgang tussen S1 en S2) nog snel een knip geeft voor de nieuw aangemaakte virussen de cel verlaten. Dankzij die interventie is het spike-eiwit voorbereid op verdere bewerking door TMPRSS2. Heeft de furineknip niet plaatsgevonden, dan schampt TMRRSS2 af en moet het virus via een andere, tragere route in de gastheercel doordringen. De kracht van de delta-variant is dat furine het spike-eiwit doeltreffender kan knippen wegens het vervangen van proline door arginine. Ook de alfa-variant had al een mutatie op dezelfde plek in de furine cleavage site als de delta-variant, maar die van de delta-variant heeft meer impact. Onderzoekers plaatsten gelijke hoeveelheden van de alfa- en de delta-variant in een kweek van menselijke respiratoire epitheelcellen, en zagen hoe de alfa-variant binnen de kortste keren door de delta- variant verdrongen werd. Dat wijst op het belang van de P681R-mutatie. Die mutatie mag dan ingrijpende gevolgen hebben, toch stippen onderzoekers aan dat het waarschijnlijk niet de enige verklaring is voor de snelle transmissie van de delta-variant. De delta-variant heeft talrijke mutaties in het spike-eiwit, alsook in een hele reeks andere eiwitten. De kappa- variant, die net als de delta-variant in India ontstond, draagt ook de P681R-mutatie, maar verspreidt zich minder gemakkelijk. Zijn spike-eiwit wordt minder vaak geknipt en zijn membraan versmelt minder gemakkelijk met die van de gastheer. Onderzoekers in Oeganda zagen een variant met de P681R-mutatie begin 2021 opduiken. De variant verspreidde zich over het land, maar kende lang niet de transmissie van de delta-variant. Meer dan één mutatie is dus bepalend voor de uitzonderlijke aard van de delta-variant.