Onderzoek naar een behandeling voor de ziekte van Alzheimer focust al decennialang op het bestrijden van neerslaand amyloïd-b. De resultaten zijn tot nog toe bescheiden, maar onderzoekers geven de moed niet op en passen hun onderzoeksprotocollen aan. Tegelijk groeit het besef dat medicatie die focust op amyloïd-b waarschijnlijk zal moeten worden gecombineerd met geneesmiddelen gericht op andere aangrijpingspunten.
Fase 3-studies met geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer die bij gebrek aan een relevant klinisch effect moeten worden stilgelegd, het is een bekend fenomeen. De geteste moleculen zijn hoofdzakelijk monoclonale antilichamen die amyloïd-b binden en evacueren.
Asymptomatische risicopersonen
De aanzienlijke reeks klinische sissers met dit soort middelen heeft aanleiding gegeven tot twee hypothesen. Ofwel is amyloïd-b niet de (belangrijkste) oorzaak van de neuronale schade. Ofwel wordt de medicatie in een te laat stadium gegeven. Misschien zou men risicopersonen moeten behandelen voor ze symptomen ontwikkelen. We weten immers dat de amyloïdplaques in de hersenen aanwezig zijn lang voor de ziekte klinisch zichtbaar wordt.
Dierproeven treden deze argumentatie bij (1). Met een genetische interventie heeft men ervoor gezorgd dat muizen te grote hoeveelheden amyloïdprecursoreiwit gingen produceren. Als men de dieren vanop jonge leeftijd behandelde met het monoclonale antilichaam aducanumab, kregen ze na zes maanden ten opzichte van de controlegroep aanzienlijk minder plaques en symptomen.
In juni 2021 gaf de FDA aducanumab versnelde goedkeuring voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, omdat het middel in twee klinische studies de amyloïdplaques bij patiënten met een beginnende ziekte deed afnemen, terwijl dat in de placebogroep niet gebeurde. Het handhaven van deze goedkeuring zal afhangen van de resultaten van een nieuwe klinische studie die nu rond aducanumab wordt opgezet.
Daarnaast zijn verschillende studies aan de gang met het oog op behandeling van nog asymptomatische risicopatiënten. Verschillende monoklonale antilichamen komen daarbij aan bod.
Microglia
Onderzoekers zijn het erover eens dat de ziekte van Alzheimer allicht zal moeten worden bestreden vanuit meer dan één invalshoek. Al een tiental jaar is er aandacht voor de rol van het immuunsysteem. Dat is een gevolg van onderzoek naar genetische determinanten die relevant zijn voor het ontstaan van de ziekte.
Men heeft daarbij vastgesteld dat er een correlatie bestaat met varianten van genen die betrokken zijn bij immuunregulering. Het eerste gen waarvan varianten in verband konden worden gebracht met de ziekte van Alzheimer is CD33, in 2008. Het overeenkomstige eiwit wordt uitgedrukt aan het oppervlak van verschillende immuuncellen, zoals monocyten en macrofagen. Het is ook prominent aanwezig aan het oppervlak van de microgliacellen in de hersenen. Deze cellen staan in voor het verwijderen van afgestorven cellen en het bestrijden van ziekteverwekkers. Men kan ze beschouwen als de macrofagen van het hersenweefsel.
Sommige onderzoekers denken dat disfunctie van de microgliacellen het primum movens is bij de ziekte van Alzheimer, maar andere zijn het daar niet mee eens
Bij patiënten met laattijdige ziekte van Alzheimer bestaat er een verhoogde expressie van CD33, zo blijkt uit autopsie- onderzoek. Dat belemmert het afvoeren van amyloïd-b. Het uitschakelen van CD33 (knock-out) doet het volume van de plaques afnemen in een muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Met gentherapie slaagde men erin de expressie van CD33 terug te dringen, waardoor de opstapeling van amyloïd-b afnam (2).
Die experimentele gentherapie is het werk van de Amerikaan Rudolph Tanzi en collega's, een team dat al jaren het verband tussen CD33 en de ziekte van Alzheimer onderzoekt. In een recent interview legt prof. Tanzi zijn visie op het ontstaansmechanisme van de ziekte van Alzheimer uit (3). Hij beschouwt neerslagen van amyloïd-b als een oorspronkelijk onschuldig ouderdomsverschijnsel van beperkte omvang. Maar, zo betoogt hij, onze microgliacellen zijn daar slecht op voorbereid, omdat mensen vroeger een levensverwachting hadden die hen niet toeliet relevante hoeveelheden amyloïd-b in de hersenen op te stapelen. Daardoor reageren de microgliacellen bijzonder heftig op de opstapeling, waardoor ze contraproductief worden, en de neerslagen van amyloïd-b hand over hand aangroeien. Of dat gebeurt, hangt af van genetische varianten. Niet alleen varianten van het CD33-gen overigens, want de literatuur beschrijft een hele reeks andere genen die gerelateerd zijn aan de ziekte van Alzheimer en aan het immuunsysteem.
Niet iedereen is het met die theorie eens. Sommige onderzoekers blijven erbij dat de plaquevorming wel degelijk het primum movens is. Volgens hen worden de microgliacellen secundair hyperactief omdat ze het afbraakwerk niet meer aankunnen. Maar er is eensgezindheid over het idee dat het ondersteunen van de microgliafunctie een valabel aangrijpingspunt kan zijn om de ziekte van Alzheimer een halt toe te roepen.
1. Nature 2022; 603, 216-219.
2. Hum Mol Genet. 2020; 29(17): 2920-2935.
3. Medscape - The Cell That Might Trigger Alzheimer's Disease
Fase 3-studies met geneesmiddelen tegen de ziekte van Alzheimer die bij gebrek aan een relevant klinisch effect moeten worden stilgelegd, het is een bekend fenomeen. De geteste moleculen zijn hoofdzakelijk monoclonale antilichamen die amyloïd-b binden en evacueren. De aanzienlijke reeks klinische sissers met dit soort middelen heeft aanleiding gegeven tot twee hypothesen. Ofwel is amyloïd-b niet de (belangrijkste) oorzaak van de neuronale schade. Ofwel wordt de medicatie in een te laat stadium gegeven. Misschien zou men risicopersonen moeten behandelen voor ze symptomen ontwikkelen. We weten immers dat de amyloïdplaques in de hersenen aanwezig zijn lang voor de ziekte klinisch zichtbaar wordt. Dierproeven treden deze argumentatie bij (1). Met een genetische interventie heeft men ervoor gezorgd dat muizen te grote hoeveelheden amyloïdprecursoreiwit gingen produceren. Als men de dieren vanop jonge leeftijd behandelde met het monoclonale antilichaam aducanumab, kregen ze na zes maanden ten opzichte van de controlegroep aanzienlijk minder plaques en symptomen. In juni 2021 gaf de FDA aducanumab versnelde goedkeuring voor gebruik bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, omdat het middel in twee klinische studies de amyloïdplaques bij patiënten met een beginnende ziekte deed afnemen, terwijl dat in de placebogroep niet gebeurde. Het handhaven van deze goedkeuring zal afhangen van de resultaten van een nieuwe klinische studie die nu rond aducanumab wordt opgezet. Daarnaast zijn verschillende studies aan de gang met het oog op behandeling van nog asymptomatische risicopatiënten. Verschillende monoklonale antilichamen komen daarbij aan bod. Onderzoekers zijn het erover eens dat de ziekte van Alzheimer allicht zal moeten worden bestreden vanuit meer dan één invalshoek. Al een tiental jaar is er aandacht voor de rol van het immuunsysteem. Dat is een gevolg van onderzoek naar genetische determinanten die relevant zijn voor het ontstaan van de ziekte. Men heeft daarbij vastgesteld dat er een correlatie bestaat met varianten van genen die betrokken zijn bij immuunregulering. Het eerste gen waarvan varianten in verband konden worden gebracht met de ziekte van Alzheimer is CD33, in 2008. Het overeenkomstige eiwit wordt uitgedrukt aan het oppervlak van verschillende immuuncellen, zoals monocyten en macrofagen. Het is ook prominent aanwezig aan het oppervlak van de microgliacellen in de hersenen. Deze cellen staan in voor het verwijderen van afgestorven cellen en het bestrijden van ziekteverwekkers. Men kan ze beschouwen als de macrofagen van het hersenweefsel. Bij patiënten met laattijdige ziekte van Alzheimer bestaat er een verhoogde expressie van CD33, zo blijkt uit autopsie- onderzoek. Dat belemmert het afvoeren van amyloïd-b. Het uitschakelen van CD33 (knock-out) doet het volume van de plaques afnemen in een muismodel voor de ziekte van Alzheimer. Met gentherapie slaagde men erin de expressie van CD33 terug te dringen, waardoor de opstapeling van amyloïd-b afnam (2). Die experimentele gentherapie is het werk van de Amerikaan Rudolph Tanzi en collega's, een team dat al jaren het verband tussen CD33 en de ziekte van Alzheimer onderzoekt. In een recent interview legt prof. Tanzi zijn visie op het ontstaansmechanisme van de ziekte van Alzheimer uit (3). Hij beschouwt neerslagen van amyloïd-b als een oorspronkelijk onschuldig ouderdomsverschijnsel van beperkte omvang. Maar, zo betoogt hij, onze microgliacellen zijn daar slecht op voorbereid, omdat mensen vroeger een levensverwachting hadden die hen niet toeliet relevante hoeveelheden amyloïd-b in de hersenen op te stapelen. Daardoor reageren de microgliacellen bijzonder heftig op de opstapeling, waardoor ze contraproductief worden, en de neerslagen van amyloïd-b hand over hand aangroeien. Of dat gebeurt, hangt af van genetische varianten. Niet alleen varianten van het CD33-gen overigens, want de literatuur beschrijft een hele reeks andere genen die gerelateerd zijn aan de ziekte van Alzheimer en aan het immuunsysteem. Niet iedereen is het met die theorie eens. Sommige onderzoekers blijven erbij dat de plaquevorming wel degelijk het primum movens is. Volgens hen worden de microgliacellen secundair hyperactief omdat ze het afbraakwerk niet meer aankunnen. Maar er is eensgezindheid over het idee dat het ondersteunen van de microgliafunctie een valabel aangrijpingspunt kan zijn om de ziekte van Alzheimer een halt toe te roepen.