Komt kankeronderzoek in digitale stroomversnelling?

In 2003 werd het menselijk genoom voor het eerst gesequenced: de vier nucleotiden van een DNA-sliert werden in de juiste volgorde gepuzzeld tot een lange rij van letters. Et voilà: de unieke genetische code was geboren. Het betekende niets minder dan een revolutie in de medische wereld: zo werd het mogelijk om via een bloedstaal naar de aanwezigheid van een tumor of erfelijke aandoening te zoeken. Bovendien is de techniek gaandeweg betaalbaarder geworden. De eerste genoomanalyse kostte een slordige 100 miljoen dollar, vandaag is dat nog 150 dollar, zo werd gemeld op de AGBT-conferentie in San Diego begin dit jaar. Intussen is de tijd rijp om ook de code van het proteoom te kraken, de verzameling van alle eiwitten in ons lichaam. Dat is uitdagend: het proteoom sequencen is zo'n 1.000 keer ingewikkelder, doordat de mens één miljoen verschillende eiwitten heeft. Bovendien zijn eiwitten dynamischer: ze vormen combinaties waardoor we niet zomaar de tools uit de natuur kunnen gebruiken om ze uit te lezen, zoals bij ons DNA het geval is. Ook zijn ze minder eenvoudig te dupliceren dan genen, en komen ze in erg ongelijke concentraties voor. Albumine komt een biljoen keer vaker voor dan de zeldzame biomarkers die we moeten zoeken om bepaalde kankers op te sporen. Het betekent dat we door een enorme hoeveelheid evidente informatie moeten kammen, om te vinden wat we zoeken. Wat het trouwens nog lastiger maakt: posttranslationele modificaties in elke cel voegen allerlei suikers en andere molecules toe aan de code.Waarom al die moeite doen? Vandaag is de zoektocht naar biomarkers die de aanwezigheid van kankercellen verraden, een biologische zoektocht. We weten niet exact welke markers we moeten zoeken in het DNA, dus maken we een hypothese. Vervolgens ontwikkelen we een antilichaam en proberen we of de behandeling aanslaat. Het is een moeizame en frustrerende queeste naar de ideale marker, en het duurt op deze manier allicht nog decennia voor we alle kankers genomisch in kaart hebben. Dat zijn vele jaren waarin patiënten nog niet geholpen kunnen worden. Met proteoomsequencing zou dat radicaal veranderen, omdat we niet meer hoeven te vertrekken van een hypothese. Dankzij artificiële intelligentie en veel rekenkracht wordt het mogelijk om binnen een grote groep patiënten die longitudinaal opgevolgd worden, alle proteïnen te sequencen en vervolgens op zoek te gaan naar specifieke stukjes van het proteoom die we in verband kunnen brengen met een bepaalde ziekte, zoals kanker. We weten namelijk dat een bepaald deel van de onderzoeksgroep een kanker zal ontwikkelen. De zoektocht naar de beste biomarkers evolueert op dat moment van een biologische naar een digitale zoektocht. Die gaat eindeloos veel sneller. Het kankeronderzoek zal op die manier in een stroomversnelling terechtkomen. Het proteoom zal bovendien ook de geavanceerde kankerbehandelingen vooruithelpen. Zo is CAR-T bijvoorbeeld erg succesvol voor leukemie, maar minder krachtig in het bestrijden van vaste tumoren. De reden daarvoor is dat de T-cellen die kankercellen moeten herkennen en uitschakelen, zich moeten baseren op wat er aan de buitenkant van een cel te zien is, via de specifieke biomarker CD19. T-cell receptor-based therapy (TCRT) gaat een stapje verder door ook de binnenkant van de kankercel als doelwit te nemen. Dit gebeurt door gebruik te maken van het natuurlijk afbraakproces van de kankercel waarbij stukken informatie van de binnenkant via het major histocompatibility-complex (MCH) gepresenteerd worden op de buitenkant van de kankercel, waardoor ze herkenbaar wordt voor de TCRT. TCRT gaat dus de interne werking van de cel controleren, en dat is waar een groot deel van de actie gebeurt. Een breder gamma aan biomarkers kunnen gebruiken, ook aan de binnenkant van de kankercellen, is allicht een van de stappen die genomen moet worden om de sprong te maken van CAR-T naar TCRT. Dat vergt dan wel een begrip van het proteoom - meer specifiek een begrip van wat het proteoom van kankercellen onderscheidt van niet-kankercellen.Proteoomsequencing zal het ook mogelijk maken om een cocktail van immuuncellen te ontwikkelen op maat van de patiënt, waardoor de tumor gerichter aangevallen wordt, zonder gezonde cellen te treffen en zonder schade aan te richten bij gezonde cellen. Maar die kankercellen zullen binnen de kortste tijd toch modificeren? Dat klopt uiteraard. Er zal een aanhoudende wapenwedloop ontstaan tussen tumoren en de cocktails die we ontwikkelen op basis van proteoomsequencing. Maar het zal een eerlijkere strijd zijn dan vandaag, met betere wapens. En wat misschien wel het voornaamste is: we zouden dan een stap dichter komen bij een wereld waarin kanker geen beduidende impact meer zal hebben op de levenskwaliteit of levensverwachting van patiënten. Het zal het bittere nieuws van een kankerdiagnose fors verzachten.Waarom ik zo hoopvol ben? We staan vandaag dicht bij het moment waarop we het menselijk proteoom in kaart zullen brengen. Dat heeft veel te maken met de ontwikkelingen in chiptechnologie, die intussen toelaat om op atomaire schaal te meten en te werken, in combinatie met de fenomenale toename van de rekenkracht van computers en artificiële intelligentie. Het proteoom ontcijferen mag dan wel 1.000 keer complexer zijn: 20 jaar nadat we het genoom gekraakt hebben, lijkt onze technologie rijp om de klus te klaren.Bij imec werken we aan nanoporiën, die ons in staat stellen om elke cel te sequencen, op nanoschaal. Een molecule wordt door een piepklein gaatje in een membraan gestuurd, dat twee kamers met elektrolytoplossingen scheidt. Dit leidt tot fluctuaties in de elektrische stroom. Die fluctuaties kunnen worden gemeten en gedecodeerd om een sequentie vast te stellen. Voor mij toont dit nogmaals aan dat de race naar steeds kleinere en performantere chips over veel meer gaat dan de nieuwste snufjes in je smartphone of de nieuwste versie van Chat-GPT. Het gaat ook over wat ons allemaal aanbelangt: een lang en gezond leven.