Nieuwe piste in strijd tegen metastasen

In 90% van de gevallen sterven kankerpatiënten omdat metastasen van de tumor zich in het lichaam verspreid hebben. Voor onderzoekers is het dus essentieel te begrijpen welke moleculaire en cellulaire mechanismen ertoe leiden dat kankercellen kunnen uitzaaien.De onderzoeksgroep van prof. François Fuks (ULB) spitst zich daarop toe. Zoals de naam van zijn laboratorium het zegt, is het Laboratoire d'Epigénétique du Cancer gespecialiseerd in epigenetische mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan en de ontwikkeling van kanker. Hun recentste onderzoek voerden ze uit samen met vorsers van de KU Leuven, het Bordetinstituut en de universiteit van Luik. Eerste auteur van de studie is dr. Jana Jeschke, maar diensthoofd François Fuks licht de onderzoeksresultaten toe. "De epigenetica bestudeert al geruime tijd wijzigingen in de expressie van het DNA", legt prof. Fuks uit. "Maar sinds enkele jaren is er ook belangstelling voor de epigenetica van het RNA. Het is een hot topic, in volle uitbreiding." "De jongste maanden was mRNA niet uit de media weg te branden, toen vaccins tegen covid-19 werden ontwikkeld die dit soorten moleculen bevatten. Intussen wordt er nagedacht over een mRNA- vaccin tegen kanker. Wijzelf bevinden ons min of meer in datzelfde register, want we werken ook met mRNA, niet vanuit virologisch standpunt of voor het ontwikkelen van vaccins, maar om andere soorten behandelingen te ontwerpen." Om de context te scheppen, komt François Fuks nog even terug op het DNA, dat opgebouwd is uit vier nucleotiden, elk gekenmerkt worden door een base. De vier basen zijn adenine (A), cytosine (C), guanine (G), thymine (T). Fundamenteel is DNA dus gekoppeld aan een alfabet met vier letters. Maar al heel lang is bekend dat er methylering van het DNA plaatsvindt, wat de expressie ervan beïnvloedt. Methylering van cytosine geeft aanleiding tot een vijfde letter mC, die betrokken is bij de expressie van bepaalde genen en zodoende bij de specialisering van cellen. Naar analogie van wat we zien bij DNA, zitten ook in RNA vier basen: adenine, cytosine, guanine, en uracil (U). "Maar net zoals voor het DNA zijn er bij het RNA extra letters aanwezig. Dat is het geval met hmC (door hydroxymethylering van cytosine). Onlangs werd ook m6A ontdekt, een structuur die ontstaat door methylering van adenosine in mRNA. Begin 2016 publiceerden we al in het tijdschrift Science een artikel over het alfabet dat men aantreft in RNA en over de rol van hmC." "Toen rees de vraag of dat verrijkte alfabet een rol kon spelen bij de evolutie van kanker. Eerder onderzoek had al uitgewezen dat m6A kanker kon uitlokken als hij op de verkeerde plaats stond. We hebben het gedrag van m6A bestudeerd en zijn tot het besef gekomen dat die letter soms uit het RNA moet worden gehaald als men niet wil dat het RNA op een afwijkende manier wordt geproduceerd." Maar het team van prof. Fuks heeft vooral de vinger kunnen leggen op een tot nog toe onbekend moleculair mechanisme dat metastasering veroorzaakt. De spil daarvan is FTO. Dat eiwit regelt de productie van m6A voor het mRNA dat betrokken is bij een pathway die een zeer belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van metastasen, met name de WNT-pathway."FTO werkt als een gom dat het teveel aan m6A van het mRNA afveegt", schetst François Fuks de situatie. "Maar bij kanker is de expressie van FTO afgenomen, zodat m6A niet meer doeltreffend wordt weggeveegd. Daardoor stijgt het risico op metastasering. We hebben dat mechanisme duidelijk aangetoond bij een muismodel en op biopten van onze patiënten." Het team van de ULB heeft zodoende de weg geopend naar een behandeling van metastasen die zou berusten op een epigenetisch herstel van het mRNA: "Het idee zou zijn dat we door toevoeging van een kleine chemische molecule de activiteit van FTO herstellen, zodat m6A opnieuw van sommige mRNA-moleculen wordt afgeveegd." De verdienste van dit werk is dus niet alleen dat het een beter begrip teweegbrengt van mechanismen die leiden tot het ontstaan van metastasen, maar ook dat er nu uitzicht is op een nieuw behandelingsparadigma.François Fuks en medewerkers hebben dit mechanisme aangetoond bij borstkanker, maar hetzelfde verschijnsel bestaat bij een tiental andere tumoren: prostaat, uterus, longen, enzovoort. "Dit model is dus blijkbaar vrij algemeen verspreid en lijkt een zeer belangrijke rol te spelen." "We gaan nu proberen nog meer letters in het alfabet van mRNA te ontdekken en uitkijken naar specifieke gommetjes. Als we kunnen aantonen dat ze een rol spelen bij kanker en hoe ze dat doen, vinden we mogelijk nieuwe doelwitten voor baanbrekende therapieën tegen kanker."