...

Is het mogelijk om het risico op de ziekte van Alzheimer bij jonge, gezonde mensen in kaart te brengen door hun slaappatroon te analyseren? Alvast wel volgens de 'GIGA-CRC In vivo Imaging'-onderzoekers aan de Universiteit van Luik. Hun studie werd gepubliceerd in 2020 in het tijdschrift Sleep. De neurowetenschappers gebruikten GWAS (Genome Wide Association Studies) om het globale genetische risico van een individu om ooit alzheimer te krijgen, te bepalen.Dat risico is zeer klein en voorspelt niet of iemand de ziekte al dan niet zal ontwikkelen. Maar het risico is variabel en heeft een neurobiologische onderbouwing die we misschien kunnen koppelen aan andere verschijnselen. Het team van de ULiège rekruteerde 363 proefpersonen tussen 18 en 30 jaar, allemaal in goede gezondheid. A priori waren de hersenen van deze jonge deelnemers vrij van amyloïde plaques (of seniele plaques) en neurofibrillaire degeneratie. Ter herinnering, de combinatie van die twee processen vormt de anatomopathologische handtekening van alzheimer. "Omdat deze mensen geen slaapproblemen hadden, geen diabetes, hart- en vaatziekten of andere aandoeningen, was de enige parameter waarop we een individuele risicobepaling voor de ziekte van Alzheimer konden baseren, hun genetisch profiel", vertelt Gilles Vandewalle, FNRS-gekwalificeerd onderzoeker en codirecteur van GIGA-CRC-In vivo Imaging. Na EEG-analyse van het slaapprofiel van de 363 vrijwilligers kwam men tot de conclusie dat er een verband was tussen de diepe trage slaap en het (lage) genetische risico om later de ziekte te ontwikkelen. Hoe dieper de slaap van de deelnemers, hoe groter dat risico, zo bleek. Op het eerste gezicht is dit een verrassend resultaat, omdat het indruist tegen de waarnemingen bij oudere mensen. Bij die laatste populatie is net al vaak aangetoond dat onvoldoende slaap of slaap van slechte kwaliteit een risicofactor vormt voor alzheimer. Hoe kunnen we dit fenomeen dan verklaren? De onderzoekers van de ULiège veronderstellen dat jonge mensen die dieper slapen dan gemiddeld, ook 'intenser' wakker zijn. Als gevolg daarvan ligt hun neuronale activiteit hoger, wat gepaard gaat met een verhoogde productie van toxische eiwitten in de hersenen, met name bèta-amyloïde en tau. Dit zou de latere vorming van seniele plaques en neurofibrillaire degeneratie in de hand werken. Eenmaal die processen de neurale werking verstoren, zou tegelijk de interneuronale synchroniciteit afnemen, wat er op termijn voor zou zorgen dat men minder diep slaapt.Gilles Vandewalle is het ermee eens: er is grootschalig, longitudinaal onderzoek nodig om de resultaten van dit werk, dat gepubliceerd werd in Sleep, te kunnen bevestigen en om de betrokken 'cerebrale mechanismen' te kunnen identificeren. Als de link tussen diepe slaap en het risico op alzheimer bevestigd zou kunnen worden bij jonge mensen, dan zou deze parameter als hefboom kunnen dienen om het risico op dementie al vroeger aan te pakken.Om de diagnose van alzheimer zo vroeg mogelijk te kunnen stellen, is het van groot belang de eerste stoornissen in de hersenen, die mogelijk tot de ziekte leiden, te begrijpen. We weten dat de eerste stadia van alzheimer- dementie gepaard gaan met een toename van de corticale prikkelbaarheid, wat volgens proeven op dieren rechtstreeks samenhangt met de eiwitophoping van tau en ß-amyloïde. De literatuur leert ons dat tau-eiwitkluwen zich meestal het eerst manifesteren in de hersenstam en amyloïde-clusters eerder in de neocortex (de buitenste laag van de hersenschors). Met andere woorden, naarmate de ziekte van Alzheimer evolueert, verspreidt tau zich vanaf de basis van de hersenen naar de hogere hersengebieden, terwijl amyloïde zich in tegenovergestelde richting voortbeweegt. Uit uitgebreide post-mortemonderzoeken blijkt dat er bij de meeste mensen al vanaf de leeftijd van 30 jaar een zekere accumulatie van tau-eiwit in de hersenstam kan worden waargenomen. Amyloïde eiwitaggregaten vormen zich meestal later, vanaf 40-50 jaar. "Momenteel zijn onderzoekers ervan overtuigd dat er een wisselwerking is tussen beide eiwitten, zodat er bij sommige mensen een vicieuze cirkel ontstaat: de aanwezigheid van tau bevordert de opstapeling van amyloïde en omgekeerd", stelt Maxime Van Egroo, eerste auteur van een groepsonderzoek (o.l.v. Gilles Vandewalle) dat in 2021 verscheen in het wetenschappelijk magazine JCI Insight.Uit dit onderzoek, waaraan 64 deelnemers (50-69 jaar) in goede gezondheid en zonder cognitieve symptomen deelnamen, konden de neurowetenschappers twee belangrijke conclusies trekken. Ten eerste werd een hoger niveau van corticale prikkelbaarheid geassocieerd met een grotere hoeveelheid tau in de hersenstam, daar waar het eiwit zich initieel ophoopt. Ten tweede toonde de studie aan dat er geen significant verband bestaat tussen de aanwezigheid van deze tau-'tangles' in de hippocampus - chronologisch gezien de tweede locatie waar het eiwit zich meestal ophoopt - en corticale hyperexcitabiliteit. Het lijkt dus te gaan om een regionaal fenomeen. Aangezien de eerste tau-eiwitclusters al op jonge leeftijd verschijnen en ze centraal lijken te staan in deze corticale hyperexcitabiliteit bij de mens - ook al begrijpen we vandaag het precieze causale verband nog niet - zouden we kunnen stellen dat de mate van corticale prikkelbaarheid kan dienen als indirecte marker van de opgehoopte hoeveelheid tau-eiwit in de hersenstam, een verschijnsel dat mogelijk een risicofactor vormt voor de ziekte van Alzheimer.In de hersenstam is het voornamelijk in de locus coeruleus dat de tau-eiwitten zich ophopen. Deze kern is de belangrijkste bron van noradrenaline voor de hersenen in hun geheel. En een verminderde concentratie van deze neurotransmitter is essentieel, zowel voor onze slaap zelf als voor de werking van het glymfatisch systeem tijdens onze slaap. Volgens recente studies is dat glymfatisch systeem één van de hoekstenen - zo niet dé hoeksteen - van de eliminatie van toxische eiwitten die zich gedurende de wakkere uren in het centrale zenuwstelsel hebben opgehoopt. "Het is dus niet ondenkbaar dat de locus coeruleus een sleutelrol speelt in onze slaap en daarmee ook in de fase van 'cerebrale ontgifting', waarin de neuronen zich ontdoen van hun toxines via de circulatie van hersenvocht", licht Gilles Vandewalle toe.In een artikel dat onlangs verscheen in JCI Insight 2023 heeft het 'GIGA-CRC-In vivo Imaging'-team aangetoond dat bij ouderen, en alleen bij ouderen, de REM-slaap van minder goede kwaliteit is als de locus coeruleus te reactief is tijdens de wakkere uren.(1) Over het algemeen wordt aangenomen dat dit type slaap - de periode waarin onze dromen zich voornamelijk afspelen - bijdraagt aan de eliminatie van irrelevante synapsen en dus van nutteloze of zelfs schadelijke herinneringen, vooral op emotioneel gebied. "Een mogelijke hypothese is dat wanneer dit niet gebeurt, de hersenen overdag geneigd zijn tot piekeren en in een staat van 'hyperarousal' of verhoogde prikkelbaarheid verkeren", zegt Gilles Vandewalle. "Dat zou kunnen leiden tot onvoldoende slaap of slaap van slechte kwaliteit. Het verband tussen slaap en de ziekte van Alzheimer is inmiddels duidelijk aangetoond. Het zou dan ook kunnen dat de locus coeruleus het raakvlak vormt tussen de twee, vooral omdat het chronologisch gezien de eerste kern is waar het tau-eiwit zich ophoopt. Maar voorlopig blijven dit louter veronderstellingen."Nog een ander artikel van Gilles Vandewalle's team, online gepubliceerd in 2022 op eLife, onderzoekt het verband tussen twee micro-structurele kenmerken van de diepe trage slaap: langzame golven en slaapspoelen. Beide spelen een rol in het proces van geheugenconsolidatie. In theorie moeten deze hersengolfpatronen (althans een deel van de tijd) onafhankelijk van elkaar, maar wel synchroon optreden. Uit de literatuur blijkt dat deze synchronisatie afbrokkelt naarmate we ouder worden, en dit verstoort de uitwisseling van informatie tussen de hersengebieden die instaan voor de geheugenconsolidatie. De Luikse onderzoekers konden bij proefpersonen tussen 50 en 69 jaar aantonen dat de aanwezigheid van bèta-amyloïde eiwitafzettingen in de hersenen, ook al gaat het om kleine hoeveelheden, de synchronisatie van langzame golven en slaapspoelen nog meer belemmert. Sterker nog, dit verschijnsel zou een achteruitgang van de geheugenprestaties in de komende twee jaar voorspellen. "We weten dat, in dit stadium van de ziekte, de veranderingen in geheugencapaciteit en in de algemene cognitieve vaardigheden niet samenhangen met de aanwezigheid van amyloïde", benadrukt Gilles Vandewalle. Een ontregeling van de synchronisatie tussen langzame golven en slaapspoelen zou daarom een vroegtijdiger en subtielere voorspeller van cognitieve achteruitgang kunnen zijn dan de aanwezigheid van toxische eiwitclusters op zich.