...

Een acute lymfatische leukemie (ALL) is een maligne transformatie met woekering van lymfoïde progenitorcellen in het beenmerg, het bloed en op plaatsen buiten het beenmerg. 80% van de gevallen van ALL treedt op bij kinderen; hun prognose is goed. Bij volwassenen is ALL echter een verschrikkelijke ziekte.De incidentie van ALL wordt geraamd op 1,6 per 100.000 inwoners. De incidentie van ALL kent een bimodale distributie: een eerste piek tijdens de kinderjaren en een tweede rond de leeftijd van 50 jaar. De resultaten van de behandeling zijn bij kinderen sterk verbeterd, maar bij oudere patiënten blijft de prognose slecht. De inductie chemotherapie geeft een hoog responspercentage, maar slechts 30-40% van de volwassenen met een ALL zal lang in remissie gaan.De pathogenese van ALL impliceert een abnormale vermenigvuldiging en differentiatie van een klonale populatie van lymfoide cellen. Studies bij kinderen hebben uitgewezen dat bepaalde genetische syndromen predisponeren tot het ontstaan van een ALL zoals het Down-syndroom, anemie van Falconi, het Bloom-syndroom, ataxia telangiectasia en het Nijmegen-syndroom, maar dat betreft slechts een minderheid van de gevallen van ALL.Andere predisponerende factoren zijn blootstelling aan ioniserende stralen, pesticiden, bepaalde oplosmiddelen en virussen zoals het Epstein-Barrvirus en het hiv. Maar in de meeste gevallen ontstaat een ALL de novo bij voordien gezonde mensen. Over het algemeen zijn er chromosomale afwijkingen, maar die volstaan op zichzelf niet om een leukemie te veroorzaken. Kenmerkende translocaties zijn t(12; 21) [ETV6-RUNX1], t(1; 19) [TCF3-PBX1], t(9; 22) [BCR-ABL1] en een herschikking van MLL.Recentelijk werd een variante ontdekt met eenzelfde profiel van genexpressie als bij een philadelphiachromosoompositieve (Ph+) ALL, maar zonder BCR-ABL1-fusiegen. In meer dan 80% van de gevallen vertoont een Ph-like ALL deleties van genen die coderen voor transcriptiefactoren die een sleutelrol spelen bij de ontwikkeling van de B-cellen, en meer bepaald 'zinkvinger 1' van de IKAROS-familie (IKZF1), transcriptiefactor 3 (E2A), early B cell factor 1 (EBF1) en 'paired box 5' (PAX5). 90% van de patiënten met een Ph-like ALL vertoont kinaseactiverende mutaties. De frequentste zijn herschikkingen van ABL1, JAK2, PDGFRB, CRLF2 en EPOR, activerende mutaties van IL-7R en FLT3 en een deletie van SH2B3, dat codeert voor LNK, een belangrijke negatieve regulator van JAK2. Dat heeft significante therapeutische implicaties, want dat laat vermoeden dat een Ph-like ALL, die de slechtste prognose heeft, zou kunnen reageren op kinaseremmers.Cellijnen en humane leukemische cellen die ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB tot expressie brengen, zijn in modellen van humane xenotransplantatie in vitro en in vivo gevoelig gebleken voor tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie zoals dasatinib. Cellijnen en humane leukemische cellen met een herschikking van EPOR en JAK2 zijn gevoelig voor januskinaseremmers zoals ruxolitinib en cellijnen en humane leukemische cellen met een ETV6-NTRK3-fusie zijn gevoelig voor ALK-remmers zoals crizotinib.Onlangs werd ook de genetische basis ontrafeld van een andere subgroep, die niet goed reageert op de behandeling: hypodiploïde ALL. Bij een quasi-haploïde ALL (24-31 chromosomen) werden in 71% van de gevallen afwijkingen van de tyrosinekinase- of de RAS-signalisatie waargenomen en in 13% van de gevallen afwijkingen van 'zinkvinger 1' van de IKAROS 3-familie (IKZF3). Bij een licht hypodiploïde ALL (32-39 chromosomen) werden vaker afwijkingen van p53 (91%), IKZF2 (53%) en RB1 (41%) vastgesteld. Bij quasi-haploïde en/of licht hypodiploïde ALL werd een activering van zowel de RAS- als de PI3K-signalisatieweg aangetoond. Die wegen zouden dus een target kunnen zijn voor behandeling van een agressieve hypodiploïde ALL.De meeste klinische verschijnselen van een ALL weerspiegelen de ophoping van maligne, weinig gedifferentieerde lymfoïde cellen in het beenmerg, het perifere bloed en op plaatsen buiten het beenmerg. De presentatie kan aspecifiek zijn met een combinatie van constitutionele symptomen en tekenen van beenmerginsufficiëntie (anemie, trombocytopenie, leukopenie). Frequente symptomen zijn de B-symptomen (koorts, vermagering, nachtelijk zweten), gemakkelijk bloeden of blauwe plekken krijgen, vermoeidheid, dyspneu en infectie. Vaak is er ook aantasting buiten het beenmerg: vergrote lymfeklieren, splenomegalie en hepatomegalie bij 20% van de patiënten. Op het ogenblik dat de diagnose wordt gesteld, vertoont 5-8% van de patiënten aantasting van het centrale zenuwstelsel, meestal in de vorm van afwijkingen van de craniale zenuwen en meningisme. Een acute T-celleukemie kan zich ook uiten in de vorm van een massa in het mediastinum.De diagnose wordt gesteld als het beenmerg of het perifere bloed 20% of meer lymfoblasten bevatten. Een morfologische analyse, flowcytometrie, immunofenotypering en cytogenetische tests zijn nuttig om de diagnose te bevestigen en het risico te ramen. In principe wordt een lumbale punctie uitgevoerd op het ogenblik dat de diagnose wordt gesteld om invasie van het CZS op te sporen. Als het onderzoek positief is, moet een MRI van de hersenen worden uitgevoerd. Ook moeten de volgende onderzoeken worden aangevraagd: telling van het aantal bloedcellen, stollingstests en biochemie van het serum (o.a. urinezuur, calcium, fosfaat en LDH om een eventueel tumorlysesyndroom te diagnosticeren en te volgen).