Update on lower GI tumours

In het tweede gedeelde behandelde het panel het gemetastaseerd coloncarcinoom. Dr. Leen Mortier (AZ St-Maarten, Mechelen) situeerde de problematiek en stelde enkele casussen voor. Prof. dr. Marc Peeters en prof. dr. Nicky D'Haene (ULB Erasmus) gaven een presentatie en ze bespraken het onderwerp verder in het panel met dr. Javier Carrasco en prof. dr. Daniël Leonard. Dit artikel is een verslag van deze meeting. Dr. Carton stelde een 81-jarige vrouw voor na resectie van een niet-gemetastaseerde, endoscopisch niet-doorgankelijke sigmoïdtumor. Pathologische staging was pT3, Lv-, Pn+, pN0(0/12) MMRp adenocarcinoom. Een coloscopie, preoperatief niet mogelijk, toonde een tweede tumor in het colon ascendens. Histologisch onderzoek, na R0 resectie, besloot tot een pT3 Lv+, Pn-, pN0 (0/20) MMRd matig gedifferentieerd adenocarcinoom. Surveillance CT-scan na een jaar bracht een 8 mm solitaire laesie in segment VII van de lever, bevestigd als metastase CC (MMRp), aan het licht. De stemming bij de deelnemers bevestigde de moeilijke besluitvorming na operatie van een stadium II coloncarcinoma. Voor de eerste tumor (één intermediaire risicofactor) verkiest de helft van de deelnemers een afwachtende houding. Prof. Peeters gaf ook de voorkeur aan afwachtende houding en hield hierbij, onder andere, rekening met de leeftijd van patiënte. Voor de tweede tumor is de beslissing om geen adjuvante chemotherapie voor te stellen, aangezien de afwezigheid van risicofactoren en MMRd status, vanzelfsprekend. De discussie richtte zich op de behandeling van de solitaire metachrone levermetastase. Het panel was unaniem dat dit een indicatie is voor een lokale therapie en gaf de voorkeur aan resectie. Als chirurgie technisch moeilijk blijkt, stelden ze RFA of radiotherapie voor. Toediening van chemotherapie na metastectomie is controversieel. De deelnemers aan de webinar stemden 36% voor een afwachtende houding en 64% voor chemotherapie. Prof. Peeters verkoos hier ook een follow-up. Andere panelleden deelden zijn mening, maar gaven toe dat het moeilijk is om te weerstaan aan de druk om 'iets te moeten doen'. Dr. Carrasco besprak de recente ESMO-publicatie die de adjuvante behandeling van stadium II CC uiteenzet en een goede leidraad is voor onze dagelijkse praktijk (1). De eerste stap is het beoordelen van de status en comorbiditeiten van de patiënt om te zien of hij in aanmerking komt voor een adjuvante behandeling. Omdat fluoropyrimidines de hoeksteen zijn van de adjuvante behandeling van CC, is screening op DPD- deficiëntie verplicht.Afhankelijk van de kenmerken van de patiënt, de MMR/MSI-status en de tumorrisicostatus kan de aanpak dan surveillance, fluoropyrimidine alleen of oxaliplatinegebaseerde adjuvante CT zijn (schema 1). Binnenkort zullen nieuwe tools zoals Immunoscore® (2) en circulerend tumor-DNA (3) kunnen helpen om patiënten met minimale restziekte nauwkeuriger te identificeren voor een ge- personaliseerde behandeling. De tweede patiënte die dr. Carton voorstelde is een 74-jarige patiënte met een laag rectaal adenocarcinoom in klinisch stadium cT4 (invasie van de vagina), cN0, cM0. Ze kreeg een neoadjuvante behandeling met een kort schema radio- therapie en negen cycli FOLFOX volgens het RAPIDO-schema. Restaging met digitaal onderzoek, endoscopie en MRI bracht een volledige klinische remissie aan het licht. Het beleid bij rectumcarcinoma en in het bijzonder de 'watch and wait'-aanpak (W&W) blijft controversieel. De deelnemers van de webinar stemden tijdens de presentatie van de casus in 54% van de gevallen voor W&W en 45% voor operatie. Prof. Leonard pleitte in deze casus, waar de chirurgie mutilerend is, voor een afwachtende houding. Een nauwkeurig overleg met patiënt en een planning binnen een strikt protocol is nodig, met op zijn minst een registratie van de data. Bij lokaal recidief is salvage-operatie nog een mogelijkheid. Het panel benadrukte het belang van een zorgvuldige follow-up met minstens gedurende twee jaar, bij voorkeur gedurende drie jaar, om de drie maanden klinisch onderzoek, endoscopie en MRI. Het is niet nodig om willekeurige biopten te nemen. De paneldiscussie gaf aan dat de 'W&W'-aanpak, alhoewel niet de standard of care, vaker een toepassing vindt in de dagelijkse praktijk. Dit geldt ook voor de totale neoadjuvante chemotherapie. Tot recent was het korte schema radiotherapie en chemoradiotherapie de standaardtherapie voor gevorderd rectaal carcinoom. In combinatie met zo goed mogelijke chirurgie bereiken we met deze aanpak een goede lokale controle, maar blijft de incidentie van de metastasen op afstand hoog. Twee recent gepubliceerde studies RAPIDO (4) en PRODIGE 23 (5) veranderden het beleid van adjuvante radiotherapie en chemotherapie naar totale neoadjuvante behandeling (TNT). De resultaten van beide onderzoeken zijn vergelijkbaar. Ze bereikten een hoger aantal pathologisch volledig antwoord (pCR) en tonen in vergelijking met de controle een significant betere ziektevrije overleving (DFS) en lager risico op metastasen (DR) met vergelijkbaar risico op lokaal recidief (LR) bij follow-up na drie jaar. Voorlopig leidt dit niet tot een effect op overleving. De 'W&W'-aanpak bij patiënten met rectumcarcinoom die een volledige klinisch antwoord (cCR) bereiken na neo-adjuvante therapie biedt een mogelijkheid om operatieve resectie te vermijden. De sterkste gegevens, volgens prof. Martinive, zijn de resultaten van een analyse van 880 patiënten in de International Watch & Wait Database (6). De oplopende 2-jaarsincidentie van het lokale recidief was 25,2% (95% CI: 22,2-28,5%), 88% kwam aan het licht in de eerste twee jaar en 8% ontwikkelden metastasen op afstand. De totale overleving op vijf jaar was 85% (80,9-87,7). Dit is in lijn met de resultaten van chirurgische series bij patiënten met cPR waarin de 5-jaars OS 87,6% bedroeg (7). Oligometastatische (OMD) ziekte is moeilijk te definiëren, leidde dr. Leen Mortier het onderwerp in. De ESMO-richtlijnen omschrijven OMD als een beperkt aantal meestal viscerale metastasen op maximaal drie locaties (primaire tumor inbegrepen). Een lokale behandeling is mogelijk en de prognose is goed met een kans op genezing (8). Bij diagnose is het verschil tussen 'echte' en 'valse' OMD, waar de systemische uitzaaiing niet zichtbaar is op beeldvorming, niet duidelijk. In een consensusaanbeveling classificeren ESTRO/EORTC OMD als geïnduceerd, als ze ontstaat na een systemische behandeling van polymetastatische ziekte of echt als er geen voorgeschiedenis is van polymetastatische ziekte. Echte oligometastatische ziekte kan zich bij eerste diagnose of als recidief na vroegere OMD presenteren en letsels kunnen synchroon of metachroon optreden. Ze kunnen zich presenteren als recidief, persisterend of progressief, afhankelijk van hun evolutie tijdens systemische behandeling (9). Dr. Leen Mortier stelde een 48-jarige man voor met een obstructie door een rechtszijdige darmkanker met peritoneale metastasen (cT4 cN2 cM1). Hij onderging een dringende rechter hemicolectomie. Histologie toonde adenocarcinoom RAS WT/BRAF V600E-mutatie /MMRp. Het behandelingsregime omvatte mFOLFIRINOX gestart in februari 2021, wat leidde tot cytoreductieve chirurgie (CRS) en HIPEC uitgevoerd in juni 2021. Na de operatie ontving hij pseudoadjuvant FOLFIRINOX tot november 2021. Het panel bediscussieerde cytoreductieve chirurgie en HIPEC voor mCRC. Prof. Leonard noteerde dat er onvoldoende evidentie is voor HIPEC. De fase III-studie PRODIGE 7 toonde geen verbetering in OS met CRS + oxaliplatinegebaseerde HIPEC vs. CRS alleen. Het toevoegen van HIPEC veroorzaakte meer late postoperatieve complicaties (10). De studie bevestigde wel de uitstekende resultaten van CRS in deze indicatie. Dit was in lijn met vroegere retrospectieve observaties en de originele gerandomiseerde studie die CRS + HIPEC vergeleek met systemische chemotherapie met 5-FU (11). Hij waarschuwde ons om "de baby (CRS) niet weg te gooien met het badwater (HIPEC)". Verder onderzoek naar de optimale HIPEC-chemotherapie, dosis en toedieningsprotocol is aangewezen, concludeerde prof. Leonard. Prof. Marc Peeters bevestigde dat patiënten met mCRC een heterogene groep vormen en dat niet alleen het oligo- of multimetastatische karakter de behandeling bepaalt. Hij legde uit dat de aanpak van een mCRR steunt op het moleculair profiel van de tumor, klinische parameters en beeldvorming. Het moleculair panel omvat minimaal KRAS/NRAS, BRAF V600E- en MMR-status. HER2-amplificatie en NTRK-fusies zijn zeldzaam en kunnen zinvol zijn in een verdere lijn van de behandeling. Een bepaling moet relevant zijn, benadrukte hij. We moeten de kostprijs en werkbelasting van het laboratorium afwegen tegen het nut en beschikbaarheid van gerichte medicatie. Klinisch weerhield hij performantiestatus, comorbiditeit, locatie van de primaire tumor en metastasen als bepalende factoren. De beeldvorming gebeurt klassiek met CT-scan, maar bij OMD hebben MRI- en PET CT-scan vaak een meerwaarde. Het multidisciplinair team bespreekt met deze gegevens de planning en bepaalt het doel, curatie of ziektecontrole, van behandeling. Het is niet eenduidig om in de vele behandelingsopties een zo goed mogelijke keuze en sequentie te bepalen. De beschikbare evidentie kan meerdere beslissingen ondersteunen.Prof. Peeters benadrukte de nood aan gepersonaliseerde behandeling. Dit onderstreept het belang van de multidisciplinaire bespreking en een dynamisch beleid, wat van de zorgverstrekkers een grote flexibiliteit en inzet vraagt. Een 49-jarige man presenteerde zich in oktober 2016 met diffuus levergemetastaseerd linkszijdig BRAF/RAS WT-coloncarcinoom. De behandeling bestond uit chemotherapie en EGFR-inhibitor, en daarna metastasectomie. Hij had herhaald recidief levermetastasen waarvoor een vergelijkbare therapie succesvol werd herhaald. In juli 2021 was hij opnieuw progressief met twee levermetastasen en ook bijniermetastasen. Na starten van tweede lijn mFOLFIRI met behoud anti-EGFR was de ziekte bij follow-up in oktober 2021 stabiel. De panelleden bediscussieerden of in deze situatie een metastasegerichte behandeling en/of systemische behandeling de voorkeur geniet. De stemming onder de deelnemers van de webinar was een weerspiegeling van de controverse met een derde die koos voor lokale therapie, een derde voor lokale therapie + systemische therapie en een derde voor systemische therapie alleen. Ook in het panel waren de meningen verdeeld. Wel waren ze het erover eens dat ze bij beslissing rekening moeten houden met de fysische toestand van de patiënt, complexiteit van de ingreep, de verwachtingen van de patiënt en ook de resterende leverfunctie. Prof. Peeters en prof. Leonard verdedigden het concept dat lokale therapie hier een extra therapielijn is in de continuïteit van de zorg. Prof. D'Haene besprak de rol van biomerkers in de gepersonaliseerde behandeling van CRC. Bij CRC is bepaling van MMR en/of MSI aangewezen. Bij mCRC is, bij het starten van een behandeling, een moleculair panel met uitgebreide RAS-mutatieanalyse en uitsluiten van BRAF V600E geïndiceerd. Analyse HER-expressie/amplificatie en NTRK-Fusies kunnen een toepassingsgebied hebben in latere behandelingslijnen. Er is aanwijzing dat bij patiënten met HER-2-expressie/-amplificatie een behandeling met combinatie HER2-inhibitoren werkt, maar alleen bij patiënten met RAS/BRAF WT-tumoren. Voor deze indicatie is er in België nog geen goedkeuring en de test is alleen relevant als een gerichte medicatie beschikbaar is.NTRK-fusies zijn zeldzaam bij mCRC, maar frequenter bij MSI-hoge mCRC die KRAS, NRAS en BRAF wild type zijn. NTRK-fusies antwoorden op therapie gericht tegen TRK-kinasen. DNA-gebaseerde sequencing is geen sensitieve test om NTRK-fusies te detecteren en dit vraagt gericht onderzoek waarvoor geen terugbetaling is voorzien. De Belgische Werkgroep Moleculaire Pathologie maakt de volgende aanbeveling. Als de patiënt een oncogeen aandrijvende mutatie heeft in het NGS-panel, is verder onderzoek naar NTRK-fusies niet nodig omdat deze zeldzaam samen voorkomen. Als er geen oncogene mutatie is, is screening met een pan-TRK-immuunhistochemie aangewezen, wanneer positief, is een RNA-sequencing nodig (12).