1. Praktisch inzicht in de MRD technologie en de interpretatie van de resultaten - Bruno Paiva (Universiteit van Navarra, Pamplona)

Tijdens een validatie van de 'International Myeloma Working Group' standaard responscriteria en richtlijnen voor MRD bij MM, kwam hun klinische betekenis bij patiënten die toch MRD+ blijven sterk in vraag. De standaard methodologie met serum Eiwitelectroforese, Immunofixatie en Vrije Lichte Keten ratio en zelfs met beenmerg onderzoek door Morfologie en Immunohistochemie blijkt van minder waarde, zoals vb. bij nazicht van deze responscriteria tijdens 1 jaar onderhoudstherapie na autologe SCT. Minder dan de helft van de patiënten met VGPR of PR na consolidatie bekwamen in die eropvolgende onderhoudsfase een dieper respons tot de stringente CR (sCR) of CR, in vergelijking met diegenen die na consolidatie reeds in sCR/CR waren. Zeker bij patiënten met hoge remissiekwaliteit na de nieuwere drie- of veirvoudige behandelingscombinaties lijkt het cytologisch responsnazicht van minder waardevol. Het criterium met opvolging van beenmergbiopten met telkens nazicht op plasmacel (PC) clonaliteit stuit ook op de detectielimieten met vb. nog 97% normale PC na consolidatie en slecht 3% afwijkende: hier faalt de gewone FLC ratio methodologie om MRD accuraat te detecteren. In het algemeen bleek uit deze validatie dat de superioriteit van IMWG sCR criteria over standaard CR criteria niet bevestigd kon worden. Het validatie onderzoek bevestigde wel en breidde de observaties zelfs verder uit na de actuele behandelingen bij MM, zoals dat met het bereiken van CR of sCR, maar zonder MRD klaring, er geen betere PFS of OS volgt, in vergelijking met VRPR of PR patiënten! Betere meetmethoden zijn nodig!

Het aantonen van de afwezigheid van MRD met NGS of NGF, MRDneg, wordt het betere eindpunt vb. voor SCT-kandidaten met MM. Wanneer, om de hoeveel tijd en met welke gevoeligheid MRD moet bepaald is evenwel nog allemaal ter studie . De MRD2STOP studie, met een NGS met hoge sensitiviteit (1/10-6) op CD138+ verrijkte beenmergcellen (ClonoSEQ), kon patiënten identificeren die hun onderhoudsbehandeling konden stoppen en na 1 of 2 jaar MRD-negatief bleven. Met NGF (uitgevoerd volgens 'EuroFlow'- met gevoeligheid 1/10-6)) als MRD monitoring op het beenmerg, konden MRDneg MM patiënten gedefinieerd worden met behouden sCR na hun eerstelijnsbehandeling. De patiënten met slechts een minimale tot zeer lage MRD zullen evenwel hoogstwaarschijnlijk toch best therapieverlenging krijgen! De 'Bloodflow' methodologie met evaluatie van MRD (tot 1/10-8!) met NGF in perifeer bloed bleek een hoge positieve predictieve waarde te vertonen en leverde een sterke verbetering van de negatieve predictieve waarde. Een periodische en zeer gevoelige klinisch relevante MRD meting is dankzij 'Bloodflow' mogelijk in het perifeer bloed, zowel gedurende de onderhoudsfasen als na een geplande therapie onderbreking.

Nog een nadere meetmethode : in plaats van electroforese en immunofixatie om het M-proteïne te volgen, werd Massa Spectrometrie op serumstalen ontwikkeld. Deze techniek is duidelijk veel gevoeliger om het M-proteïne te detecteren, zowel bij diagnose als tijdens en na de therapiefasen: zij verleent een meer accurate predictie van de evolutie.

Maar hoe meten we dan de extramedullaire MM ziekte, lang geen ongewone vaststelling bij diagnose: met PET/CT! De prognostische waarde van de PET/CT MRD status, 1 maand na een CAR-T therapy bij MM bleek voorspellend voor een langere PFS. De gecombineerde BM/PET MRDneg is gevoeliger, detecteert lager dan BM MRD, bepaald door NGF (1/10-5).

Het lijkt dus echt tijd te worden voor een adaptatie van de IMWG richtlijnen, met inclusie van BM (en PB) MRD testing (NGS/NGF), standaardisatie van PET/CT en incorporatie van nieuwe methoden als massa spectrometrie voor serologische respons monitoring!

Voor de patiënten is de duurzaamheid van hun respons, het behoud van MRDneg, belangrijker dan de gekozen meetmethode.

2. MRD testen in klinische studies en de relevantie voor de huidige en toekomstige dagelijkse praktijk - Stefania Oliva (Torino).

Hoe MRD gebruiken in de dagelijkse praktijk: het MRD assessment als comprehensieve patiëntenkarakterisatie voor precisiegeneeskunde? Wat hebben we geleerd tijdens de recente klinische studies bij MM?

- MRD identificeert mede de meest effectieve aanvangstherapie bij ND MM pat.:

  • In de eerstelijnsbehandeling wordt tussen de MRD meetmethoden een goede algemene overeenkomst geobserveerd (>80%): volgens een gepaarde evaluatie zonder verschillen tussen de diverse behandelingsstrategieën: aangetoond met beiden, zowel NGS als NGF, aan sensitiviteit tot 1/10-5.
  • SCT is superieur aan VRd, zelfs bij patiënten met een negatieve MRD tot 1/10-6 (Studie met mediane FU van 90m)
  • 4-dubbele inductiecombinatie en consolidatie zijn beter: als voorbeeld DRVd vs. Rvd: MRDneg CR 60% vs. 24%.

- MRD als primair objectief bij ND hoogrisico MM:

  • De CONCEPT studie ondersteunt de geoptimaliseerde 4-voudige combinatie vooral bij patiënten met hoogrisico ziektekenmerken.
  • In de OPTIMUM studie behielden 84% patiënten, MRDneg na de ASCT, deze status op eind van de consolidatiefase 2 (meting met NGF tot 1/10-5).

- MRD om de behandeling te kunnen moduleren: uit de recente (vroege fase) klinische studies.

  • MRD gedreven aanpak in de MASTER studie, met als primair objectief het bepalen van het MRD neg respons (NGS<1/10-6) en verder, in de therapievrije fase, het observeren mét MRD opvolging . Behouden MRDneg is cruciaal in hoogrisico (indeling volgens de HRCA-score) patiënten onder de Dara-KRd studie- combinatie. 84 pat. bereikten een MRDneg meting, waaronder 62% met HRCA score 0, 78% met HRCA 1 en 63% met HRCA 2. De mFU met MRD bedroeg +14m. Het risico op MRD herdetectie of progressie 12 maanden na het einde van de behandeling bedroeg: bij HRCA score 0: 4%; HRCA 1: 0%; HRCA 2: 27%. Geen enkele patiënt die MRDneg werd overleed evenwel.
  • Uit studies met dynamische evaluatie van MRD door NGF en met vroege interventie tijdens of na onderhoudsbehandeling bij patiënten die hun MRD verliezen, besluiten we o.a. dat 'Single Agent' onderhoud onvoldoende is voor sommige patiënten met hoogrisico ziektekenmerken om de MRDneg te behouden (voorbeelden uit MIDAS, PERSEUS,DRAMMATIC,REMNANT studies e.a.).

De FORTE studie (KR beter dan R alleen) bekeek verder de risicofactoren voor MRDneg verlies en/of progressie tijdens deze onderhoudsbehandelingen. Ondanks het bereiken van MRDneg draagt een specifieke populatie een verhoogd risico op MRDneg verlies over tijd: deze met hoge aantallen CTC, met amp (1q) en met optreden van multipele HRCA factoren.

Behouden MRD is ook het nieuwe klinische eindpunt, in de CASSIOPEA studie (voor niet-SCT kandidaten) en de MAYA ALCYONE studie (voor SCT kandidaten).

De Fase 3 IKEMA studie (n=302)met isatuximab-Kd vs. Kd bij pat. met MM relapse toonde een klinisch significante verbetering in de diepte van het respons, ook met langere opvolging. Isa-Kd bezorgde een CR van 44% en bij MRDneg een CR van 26%. MRDneg was hoger bij pat. met slechte prognose. MRDneg (in beide armen) gaf aanleiding tot een hogere PFS en de Isa-Kd groep kreeg een 2x hogere kans op zowel een MRDneg als MRDneg én CR status. De MRDneg (NGS 1/10-5) bereikte 34% pat. onder Isa-Kd en 15% onder Kd, een verdubbeling. De PFS was telkens beter bij pat. in MDRneg, maar Isa-Kd verbeterde de PFS toch ook nog verder bij pat. die MRDpos bleven.

Conclusies over wat we geleerd hebben:

2/3 ND MM pat. die SCT kandidaat zijn, en 1/3 die dat niet zijn, bereiken een MRDneg status (1/10-5) met de huidige eerstelijnsbehandelingen.

MRD status correleert met PFS en OS, relevant voor de pat. en hun teams, en wordt het primair eindpunt in meer en meer studies.

MRD is geen kwestie van hoe (NGS vs. NGF), maar van hoe diep (10-6>10-5), en van waar (BM-beeldvorming!) en hoe lang (behouden MRD documenteren)?

MRDneg is de nieuwe doelstelling voor hoogrisico MM pat.

Om evenwel de behandeling te moduleren volgens MRD status blijven een aantal vragen te beantwoorden: het optimaal tijdstip voor MRD bepalingen? De definitie van 'behouden' MRDneg (1 tot 5j?)? MRD op bloed ipv op beenmerg even informatief?

Om deze en andere open vragen te beantwoorden zijn de huidige én verdere studies nodig, telkens met goed geplande MRD bepalingen, zoals bij ND MM (risico SR vs. HR geadapteerd: welke optimale combinatie, welke optimale diuur, nieuwere middelen, ASCT 1 of 2, consolidatie ja of neen, escalatie, onderhoud met welke middelen en combinaties, hoe lang, telkens MRD status aangepast?).

1. Praktisch inzicht in de MRD technologie en de interpretatie van de resultaten - Bruno Paiva (Universiteit van Navarra, Pamplona)Tijdens een validatie van de 'International Myeloma Working Group' standaard responscriteria en richtlijnen voor MRD bij MM, kwam hun klinische betekenis bij patiënten die toch MRD+ blijven sterk in vraag. De standaard methodologie met serum Eiwitelectroforese, Immunofixatie en Vrije Lichte Keten ratio en zelfs met beenmerg onderzoek door Morfologie en Immunohistochemie blijkt van minder waarde, zoals vb. bij nazicht van deze responscriteria tijdens 1 jaar onderhoudstherapie na autologe SCT. Minder dan de helft van de patiënten met VGPR of PR na consolidatie bekwamen in die eropvolgende onderhoudsfase een dieper respons tot de stringente CR (sCR) of CR, in vergelijking met diegenen die na consolidatie reeds in sCR/CR waren. Zeker bij patiënten met hoge remissiekwaliteit na de nieuwere drie- of veirvoudige behandelingscombinaties lijkt het cytologisch responsnazicht van minder waardevol. Het criterium met opvolging van beenmergbiopten met telkens nazicht op plasmacel (PC) clonaliteit stuit ook op de detectielimieten met vb. nog 97% normale PC na consolidatie en slecht 3% afwijkende: hier faalt de gewone FLC ratio methodologie om MRD accuraat te detecteren. In het algemeen bleek uit deze validatie dat de superioriteit van IMWG sCR criteria over standaard CR criteria niet bevestigd kon worden. Het validatie onderzoek bevestigde wel en breidde de observaties zelfs verder uit na de actuele behandelingen bij MM, zoals dat met het bereiken van CR of sCR, maar zonder MRD klaring, er geen betere PFS of OS volgt, in vergelijking met VRPR of PR patiënten! Betere meetmethoden zijn nodig!Het aantonen van de afwezigheid van MRD met NGS of NGF, MRDneg, wordt het betere eindpunt vb. voor SCT-kandidaten met MM. Wanneer, om de hoeveel tijd en met welke gevoeligheid MRD moet bepaald is evenwel nog allemaal ter studie . De MRD2STOP studie, met een NGS met hoge sensitiviteit (1/10-6) op CD138+ verrijkte beenmergcellen (ClonoSEQ), kon patiënten identificeren die hun onderhoudsbehandeling konden stoppen en na 1 of 2 jaar MRD-negatief bleven. Met NGF (uitgevoerd volgens 'EuroFlow'- met gevoeligheid 1/10-6)) als MRD monitoring op het beenmerg, konden MRDneg MM patiënten gedefinieerd worden met behouden sCR na hun eerstelijnsbehandeling. De patiënten met slechts een minimale tot zeer lage MRD zullen evenwel hoogstwaarschijnlijk toch best therapieverlenging krijgen! De 'Bloodflow' methodologie met evaluatie van MRD (tot 1/10-8!) met NGF in perifeer bloed bleek een hoge positieve predictieve waarde te vertonen en leverde een sterke verbetering van de negatieve predictieve waarde. Een periodische en zeer gevoelige klinisch relevante MRD meting is dankzij 'Bloodflow' mogelijk in het perifeer bloed, zowel gedurende de onderhoudsfasen als na een geplande therapie onderbreking.Nog een nadere meetmethode : in plaats van electroforese en immunofixatie om het M-proteïne te volgen, werd Massa Spectrometrie op serumstalen ontwikkeld. Deze techniek is duidelijk veel gevoeliger om het M-proteïne te detecteren, zowel bij diagnose als tijdens en na de therapiefasen: zij verleent een meer accurate predictie van de evolutie.Maar hoe meten we dan de extramedullaire MM ziekte, lang geen ongewone vaststelling bij diagnose: met PET/CT! De prognostische waarde van de PET/CT MRD status, 1 maand na een CAR-T therapy bij MM bleek voorspellend voor een langere PFS. De gecombineerde BM/PET MRDneg is gevoeliger, detecteert lager dan BM MRD, bepaald door NGF (1/10-5). Het lijkt dus echt tijd te worden voor een adaptatie van de IMWG richtlijnen, met inclusie van BM (en PB) MRD testing (NGS/NGF), standaardisatie van PET/CT en incorporatie van nieuwe methoden als massa spectrometrie voor serologische respons monitoring!Voor de patiënten is de duurzaamheid van hun respons, het behoud van MRDneg, belangrijker dan de gekozen meetmethode.2. MRD testen in klinische studies en de relevantie voor de huidige en toekomstige dagelijkse praktijk - Stefania Oliva (Torino).Hoe MRD gebruiken in de dagelijkse praktijk: het MRD assessment als comprehensieve patiëntenkarakterisatie voor precisiegeneeskunde? Wat hebben we geleerd tijdens de recente klinische studies bij MM?- MRD identificeert mede de meest effectieve aanvangstherapie bij ND MM pat.:- MRD als primair objectief bij ND hoogrisico MM:- MRD om de behandeling te kunnen moduleren: uit de recente (vroege fase) klinische studies.De FORTE studie (KR beter dan R alleen) bekeek verder de risicofactoren voor MRDneg verlies en/of progressie tijdens deze onderhoudsbehandelingen. Ondanks het bereiken van MRDneg draagt een specifieke populatie een verhoogd risico op MRDneg verlies over tijd: deze met hoge aantallen CTC, met amp (1q) en met optreden van multipele HRCA factoren.Behouden MRD is ook het nieuwe klinische eindpunt, in de CASSIOPEA studie (voor niet-SCT kandidaten) en de MAYA ALCYONE studie (voor SCT kandidaten).De Fase 3 IKEMA studie (n=302)met isatuximab-Kd vs. Kd bij pat. met MM relapse toonde een klinisch significante verbetering in de diepte van het respons, ook met langere opvolging. Isa-Kd bezorgde een CR van 44% en bij MRDneg een CR van 26%. MRDneg was hoger bij pat. met slechte prognose. MRDneg (in beide armen) gaf aanleiding tot een hogere PFS en de Isa-Kd groep kreeg een 2x hogere kans op zowel een MRDneg als MRDneg én CR status. De MRDneg (NGS 1/10-5) bereikte 34% pat. onder Isa-Kd en 15% onder Kd, een verdubbeling. De PFS was telkens beter bij pat. in MDRneg, maar Isa-Kd verbeterde de PFS toch ook nog verder bij pat. die MRDpos bleven. Conclusies over wat we geleerd hebben:2/3 ND MM pat. die SCT kandidaat zijn, en 1/3 die dat niet zijn, bereiken een MRDneg status (1/10-5) met de huidige eerstelijnsbehandelingen.MRD status correleert met PFS en OS, relevant voor de pat. en hun teams, en wordt het primair eindpunt in meer en meer studies.MRD is geen kwestie van hoe (NGS vs. NGF), maar van hoe diep (10-6>10-5), en van waar (BM-beeldvorming!) en hoe lang (behouden MRD documenteren)?MRDneg is de nieuwe doelstelling voor hoogrisico MM pat.Om evenwel de behandeling te moduleren volgens MRD status blijven een aantal vragen te beantwoorden: het optimaal tijdstip voor MRD bepalingen? De definitie van 'behouden' MRDneg (1 tot 5j?)? MRD op bloed ipv op beenmerg even informatief?Om deze en andere open vragen te beantwoorden zijn de huidige én verdere studies nodig, telkens met goed geplande MRD bepalingen, zoals bij ND MM (risico SR vs. HR geadapteerd: welke optimale combinatie, welke optimale diuur, nieuwere middelen, ASCT 1 of 2, consolidatie ja of neen, escalatie, onderhoud met welke middelen en combinaties, hoe lang, telkens MRD status aangepast?).