ASH 2021: behandeling van grootcellig B-cellymfoom met CAR-T-cellen

De resultaten na een follow-up van vijf jaar over de patiënten met een refractair LBCL die in de pivotale studie ZUMA-1 axicabtagene-ciloleucel (axi-cel) hadden gekregen, zijn uitstekend (1).De levensverwachting bij dergelijke patiënten is gemiddeld zes maanden. De totale overleving bedroeg 42,6% (95% BI: 32,8-51,9) in de totale behandelde patiëntengroep en zelfs 64,4% (95% BI: 50,8-77,1) bij de patiënten die een complete respons hebben vertoond. Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog altijd niet bereikt. Van de patiënten die na vijf jaar nog in leven waren, heeft 92% sinds het eenmalige infuus van axi-cel geen enkele aanvullende behandeling gekregen. Het ziet er dus naar uit dat we mogen spreken van genezing.TweedelijnstherapieIn Atlanta zijn twee gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies gepresenteerd, die tegelijk online kwamen op de website van het New England Journal of Medicine. De resultaten zijn niet concordant.De ZUMA-7-studie (2) is uitgevoerd bij 359 patiënten met een refractair LBCL of een relaps binnen 12 maanden na een eerstelijnsimmuno-chemotherapie. De studie werd gepresenteerd tijdens een plenaire sessie. De evenementvrije overleving (EFS) was duidelijk beter bij de 180 patiënten van de axi-celgroep dan bij de 179 patiënten die de klassieke tweedelijnstherapie hadden gekregen (chemotherapie en autotransplantatie). De EFS na twee jaar was 40,5% in de axi-celgroep en 16,3% in de groep die de klassieke behandeling had gekregen. Na een mediane follow-up van 24,9 maanden bedroeg de mediane EFS 8,3 maanden (95% BI: 4,5-15,8) met axi-cel en 2 maanden (95% BI: 1,6-2,8) met de klassieke zorg (HR 0,398; p < 0,0001). De EFS na 24 maanden werd geraamd op respectievelijk 40,5% en 16,3%. Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog niet bereikt in de axi-celgroep. In de klassiek behandelde groep bedroeg die 35,1 maanden. Ook het percentage objectieve respons en het percentage complete respons waren hoger met axi-cel: respectievelijk 83%/65% en 50%/32% met de klassieke zorg. Het veiligheidsprofiel was zeer aanvaardbaar. De bijwerkingen konden goed worden opgevangen en er zijn geen nieuwe bijwerkingen opgetreden in vergelijking met de studies met een derdelijnstherapie. Graad ≥ 3-bijwerkingen als gevolg van de behandeling zijn opgetreden bij respectievelijk 155 (91%) en 140 (83%) patiënten. Respectievelijk 1 en 2 patiënten zijn gestorven aan de gevolgen van de behandeling. Een graad ≥ 3-cytokinereleasesyndroom is opgetreden bij 11 patiënten (6%) van de axi-celgroep (mediane tijd tot optreden: drie dagen, mediane duur: zeven dagen) en graad ≥ 3 neurologische bijwerkingen zijn opgetreden bij 36 patiënten (21%) (mediane tijd tot optreden: zeven dagen; mediane duur: 8,5 dagen).Al bij al pleit dat er dus voor een relaps van of een refractair LBCL snel te behandelen met CAR-T-cellen. De ZUMA-12-studie is een fase 2-studie waarin de patiënten meteen worden behandeld met axi-cel. De eerste resultaten zien er zeer goed uit (zie kader).De BELINDA-studie (3) daarentegen is met een sisser afgelopen. In die studie werden patiënten met een agressief non-hodgkinlymfoom (refractair of progressie tijdens de eerste 12 maanden na de eerstelijnstherapie) behandeld met tisangenlecleucel (tisa-cel). De studie werd gepresenteerd tijdens een 'late breaking'-sessie. Na een mediane follow-up van 10 maanden waren de evenementvrije overleving (primair eindpunt = geen stabilisering of progressie na 12 weken of later en overlijden) en het responspercentage niet beter dan met de klassieke tweedelijnstherapie. De mediane EFS was in beide groepen circa drie maanden en na zes weken werd tumorprogressie vastgesteld bij 25,9% van de patiënten van de tisa-celgroep en 13,8% van de patiënten die de klassieke behandeling hadden gekregen.Die resultaten zijn een verrassing. De vorsers hadden dat totaal niet verwacht. In de studies met een derdelijnstherapie of latere behandeling waren de klinische resultaten immers beter dan met de klassieke behandeling. Circa de helft van de patiënten die waren gerandomiseerd naar de klassieke behandeling, heeft later tisa-cel gekregen, en bij die patiënten waren de resultaten vergelijkbaar met die van studies met een derdelijnstherapie. In beide groepen zijn vrij veel bijwerkingen geregistreerd. Het veiligheidsprofiel was echter al bij al vergelijkbaar met wat in eerdere studies bij dergelijke patiënten was waargenomen. Letale bijwerkingen zijn opgetreden bij tien patiënten die tisa-cel hadden gekregen, en 13 patiënten die een klassieke tweedelijnstherapie hadden gekregen. In een poging die resultaten te verklaren, schuiven de vorsers meerdere hypothesen naar voren: de twee patiëntengroepen waren onvoldoende vergelijkbaar (meer hooggradige tumor en vaker IPI-score ≥ 2 in de tisa-celgroep), de lange tijd voor toediening van tisa-cel (mediaan: 52 dagen na de leukaferese) en het variabele gebruik van chemotherapie en autotransplantatie voor celtherapie (bridging therapy) in een reële klinische wereld.De vorsers voeren aanvullend onderzoek uit om de factoren te achterhalen die mogelijk invloed hebben gehad op de resultaten.Het verdient stellig aanbeveling het bijzonder interessante en verhelderende redactioneel commentaar te lezen, dat op 14 december online is gezet in het New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMe2118899). Om toegang te krijgen, dient u een account aan te maken en dan krijgt u elke maand gratis toegang tot twee artikels naar keuze.1. Naar de gegevens gepresenteerd door Caron A. Jacobson, ASH 2021. 2. Naar de gegevens gepresenteerd door Frederick L. Locke, ASH 2021.3. Naar de gegevens gepresenteerd door Michael R. Bishop, ASH 2021.4. Naar de gegevens gepresenteerd door Sattva S. Neelapu, ASH 2021.