...
Neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK) genfusietumoren ontstaan als het gen coderend voor het TRK-eiwit (NTRK 1-3) is gebroken en het deel van het gen dat codeert voor het kinasedomein fuseert met een ander gen, wat leidt tot de vorming van oncogene TRK-fusie- eiwitten. NTRK-genfusie leidt tot een overexpressie van de kinasewerking met ongecontroleerde celdeling en tumorgroei tot gevolg. Vitrakvi® (larotrectinib) van Bayer is het eerste geneesmiddel waarvoor een tumoragnostische indicatie werd goedgekeurd door het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA). De tropomyosinereceptorkinase (TRK)-remmers zijn een nieuwe klasse geneesmiddelen, werkzaam bij solide tumoren met een NTRK-genfusie, ongeacht de histologie van deze tumoren en ongeacht de plaats van de tumor in het lichaam. NTRK-genfusiegedreven kanker is een zeldzame ziekte waarvoor een hoge onbeantwoorde medische nood bestaat aangezien er tot op heden geen doelgerichte behandeling was. Larotrectinib is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen en pediatrische patiënten met solide tumoren die een NTRK-genfusie vertonen, die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en die geen bevredigende behandelopties hebben. Larotrectinib is een orale behandeling en is beschikbaar als capsule of oplossing. Dit heeft als voordeel dat patiënten deze behandeling thuis kunnen innemen en niet noodzakelijk naar het ziekenhuis moeten gaan, wat een grote impact heeft op hun dagelijkse leven. Alvorens te starten met larotrectinib moet de aanwezigheid van een NTRK-genfusie in een tumorstaal worden bevestigd met een gevalideerde test (fluorescentie-insituhybridisatie (FISH), polymerasekettingreactie (RT-PCR) of Next Generation Sequencing (NGS - multipanel testing). De werkzaamheid en veiligheid van larotrectinib werd onderzocht in drie klinische studies bij volwassenen en kinderen. Er was een goeie respons bij volwassen en pediatrische patiënten (N=93), en bij patiënten met primaire hersentumoren (N=9). Bij patiënten met solide tumoren was het objectief responspercentage erg hoog, namelijk 72% bij patiënten met vaste tumoren, ongeacht het tumortype, de leeftijd van de patiënt, type NTRK-genfusie en de eerdere behandelingslijn. De ziektecontrole bedroeg 82%. Ook bij de patiënten met primaire hersentumoren werd een mooie objectieve respons (67%) waargenomen. Dit is een populatie waarvoor momenteel slechts een beperkt aantal behandelingsopties bestaan. De mediane tijd tot respons was snel, namelijk 1,81 maanden. De mediane responsduur werd nog niet bereikt. Het percentage patiënten met een respectievelijke responsduur van minstens 6 en 12 maanden was respectievelijk 88% en 75%. De mediane progressievrije overleving bedroeg 27,4 maanden. De mediane totale overleving werd nog niet bereikt. Naast de zeer gunstige resultaten in de klinische studies met larotrectinib wordt het belang van een behandeling met larotrectinib voor patiënten met NTRK-genfusiegedreven kanker verder bevestigd op basis van een intra-patiëntvergelijking waarbij patiënten behandeld met larotrectinib een klinisch significante verbetering van de progressievrije overleving hadden in vergelijking met de eerdere behandeling. Deze bevindingen zijn exceptioneel, gezien de patiënten al in een ver gevorderd stadium van hun ziekte zaten bij toediening van larotrectinib. Larotrectinib heeft een zeer gunstig veiligheidsprofiel gezien de meeste bijwerkingen in de klinische studies mild van aard waren (graad 1 tot 2). De gemelde bijwerkingen van graad 3 en 4 kwamen voornamelijk voor bij minder dan 5% van de patiënten. Definitieve stopzetting van larotrectinib vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling, ongeacht de oorzaak, kwam voor bij slechts 3% van de patiënten. De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging kwamen voor in de eerste drie maanden van de behandeling. Meer recente data in 175 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die progressief waren ondanks eerdere behandeling, of met een ziekte waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar was, werden gepresenteerd tijdens het virtuele ESMO 2020-congres (1). Behandeling met larotrectinib leverde een mediane progressievrije overleving op van meer dan drie jaar. De behandeling werd goed verdragen. Op het moment van de data-analyse werd 57% van de patiënten nog steeds behandeld. Deze resultaten bevestigen de exceptionele resultaten van de eerdere klinische studies. Larotrectinib mag beschouwd worden als een 'game-changer' in het leven van volwassen en pediatrische kankerpatiënten met bewezen toegevoegde waarde op het vlak van werkzaamheid, veiligheid en levenskwaliteit. In België is het product momenteel beschikbaar via een compassionate use-programma dat wordt aangeboden door Bayer. 1. McDermott R. ESMO 2020, Abstract 1955P