Scientific Summits Conference

Intensifiëring van de behandeling is de nieuwe standaard bij patiënten met hoogrisicoprostaatkanker. ? Combinatie van systemische behandelingenProf. dr. Gerhardt Attard (UCL Cancer Institute, VK) besprak een meta-analyse van twee gerandomiseerde fase 3-studies uitgevoerd volgens het STAMPEDE-protocol (1). De studie includeerde hoogrisico PCa-patiënten zonder metastasen (M0) op een conventionele CT- en botscan. Nieuw gediagnosticeerde en recidiefpatiënten na radicale prostatectomie (RP) of radiotherapie (RT) werden geïncludeerd op basis van de criteria in figuur 1. In deze analyse werden 1.974 patiënten geïncludeerd, die behandeld waren met androgeendeprivatietherapie (ADT) (standaardbehandeling, SOC), of SOC plus abiraterone, met of zonder enzalutamide. De mediane leeftijd was 68 jaar, de mediane PSA was 34 ng/ml. Slechts 3% van de patiënten had een recidief na eerdere behandeling. 39% van de patiënten had positieve klieren (N1). Radiotherapie was verplicht voor nieuw gediagnosticeerde patiënten zonder klieren (N0) (99%) en werd aanbevolen voor patiënten met N1 PCa (71%). De mediane opvolging van de studiepopulatie was 72 maanden. De opvolging was langer voor de abirateronegroep (85 maanden) dan voor de groep met abiraterone plus enzalutamide (60 maanden). Na een follow-up van zes jaar waren er 180 events van metastasevrije overleving (MFS) in de combinatiegroep en 306 in de controlegroep. De MFS was 82% in de groep met SOC + abiraterone en 69% in de SOC-groep. Totale overleving (OS) (HR 0,60, 95% CI 0,48-0,73, p<0,0001), PCa-specifieke overleving (0,49, 95% CI 0,37-0,65, p<0-0001) en progressievrije overleving (PFS) (HR 0,44, 0,36-0,54, p<0,0001) waren significant langer in de combinatiegroep dan in de SOC-groep. Analyse van MFS per randomisatieperiode (SOC + abiraterone versus SOC + abiraterone + enzalutamide) toonde geen verschil in MFS (interactie HR 1,02; 0,70-1,50, p=0,91) (figuur 2). Dit suggereert dat de toevoeging van enzalutamide aan abiraterone + SOC geen verbetering geeft van MFS op lange termijn bij mannen met hoogrisico M0 PCa. Prof. Attard gaf aan dat recidiefpatiënten ondervertegenwoordigd waren in de analyse en dat meer onderzoek nodig is om zekerheid te krijgen of toevoeging van abiraterone effectief is in deze populatie. Ook het gebrek aan info over complicaties na twee jaar beschouwt hij als een beperking van de analyse. Desalniettemin concludeerde hij dat twee jaar abiraterone bovenop RT plus drie jaar ADT een nieuwe standaardbehandeling zou moeten zijn voor mannen met hoogrisico M0 PCa (STAMPEDE-classificatie). ? RadiotherapieProf. dr. David Dearnaley (Institute of Cancer Research, UK) begon met te zeggen dat hoogrisico PCa een verwarrende term is, aangezien organisaties zoals NCCN, EAU en NICE verschillende definities gebruiken. Bijgevolg is het bij de interpretatie van studieresultaten belangrijk om na te gaan welk type van hoogrisico PCa uiteindelijk behandeld werd. Patiënten in de STAMPEDE-studie benaderden de hoogrisico PCa-classificatie van NICE, maar PSA was ? 40 en niet ? 20 ng/ml. Prof. Dearnaley besprak de resultaten van een meta-analyse (HEAT) om de relatieve voordelen van RT-dosisescalatie ± korte periode ADT (STADT) of lange periode ADT (LTADT) te vergelijken voor patiënten met gelokaliseerde PCa (2). Individuele patiëntgegevens van 11.862 patiënten uit 13 relevante gerandomiseerde studies werden geanalyseerd. Patiënten kregen een van deze zes behandelingen: lage dosis RT (64 tot <74 Gy) ± STADT of LTADT, hoge dosis RT (?74 Gy) of hoge dosis RT ± STADT of LTADT. Metastasevrije overleving (MFS) was het primaire eindpunt. De mediane follow-up was 8,8 jaar. De grootste relatieve verbetering in MFS en OS werd gezien voor toevoeging van LTADT, gevolgd door toevoeging van STADT, ongeacht de RT-dosis. Verhoging van de RT-dosis leidde niet tot een verbetering in MFS of OS, maar het verbeterde wel de biochemische recidiefvrije overleving (BCRFS), wat voordelen biedt voor patiënten, aldus prof. Dearnaley. De auteurs van deze studie concludeerden dat ADT in combinatie met een hoge dosis RT de beste behandelstrategie is, op voorwaarde dat de bestraling geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt en de levenskwaliteit van de patiënt aantast. Het is mogelijk om de bijwerkingen van RT te reduceren, maar hiervoor moeten we alle middelen gebruiken die er voorhanden zijn, aldus prof. Dearnaley. In de CHHiP-studie leidde een prospectieve analyse van twaalf door de arts of patiënt gerapporteerde darmsymptomen tot een nieuw panel van anorectale dosisbeperkingen voor gehypofractioneerde schema's tot 60 Gy of 57 Gy (3). We moeten deze toepassen om bijwerkingen te verminderen, zei prof. Dearnaley. Matige hypofractionering is nu de standaardaanpak, maar extreme hypofractionering waarbij getracht wordt het aantal fracties verder te reduceren, is veelbelovend. Momenteel loopt de Hermes-studie (Hypofractionated Expedited Radiotherapy for Men With localisEd proState Cancer) waarbij vijf fracties extracraniële stereotactische radiotherapie (SBRT) vergeleken worden met twee fracties (4). Het optimaliseren van het targetvolume is een andere strategie om het effect van RT te verbeteren. Een internationale gerandomiseerde fase 3-studie toonde aan dat het uitbreiden van salvage-RT naar de bekkenlymfeklieren, in combinatie met een korte periode ADT, resulteert in een betekenisvolle vermindering van progressie na RP bij PCa- patiënten (5).De impact van het bestralen van de lymfeklieren is iets groter dan het effect van zes maanden ADT. Volgens prof. Dearnaley wordt bestralen van de lymfeklieren standaard in de toekomst. Het toedienen van een heterogene bestralingsdosis met een boost naar de dominante laesie, die we kunnen identificeren via een MRI-scan, is ook een manier om effectiviteit te verbeteren en bijwerkingen te reduceren, zoals aangetoond in de DELINEATE-studie, aldus prof. Dearnaley (6). Prof. Dearnaley eindigde zijn verhaal met een blik op de toekomst (figuur 3). Volgens hem zullen extreme hypofractionering, bestraling van de lymfeklieren, RT-boost van dominante laesies en verbeterde technologieën bijdragen tot lokale intensifiëring van RT. Maar hij benadrukte ook dat niet alle patiënten geschikt zijn voor RT en dat er een goede samenwerking met chirurgen nodig is. ? Radicale prostatectomieProf. dr. Steven Joniau (UZ Leuven) besprak de rol van chirurgie bij patiënten met zeer hoogrisico PCa. Hij begon met een overzicht van PCa-data in België. Prostaatkanker is de meest voorkomende kanker bij mannen met jaarlijks > 10.000 nieuwe patiënten en tevens de tweede belangrijkste oorzaak van overlijden door kanker in België, met ongeveer 1.600 sterfgevallen per jaar. Prof. Joniau maakte de bedenking dat het belangrijk is om chirurgie te implementeren bij die patiënten die het het meest nodig hebben. Door het gebruik van nieuwere imagingtechnieken zoals PSMA/PET CT-scans worden vele patiënten gediagnosticeerd met metastasen en is het verkeerd om in deze groep chirurgie als behandeloptie uit te sluiten, aldus prof. Joniau. We zien een subgroep van patiënten tussen gelokaliseerde PCa en polymetastasen, omdat we de metastasen eerder kunnen vaststellen en we eigenlijk kijken naar een vertekening van de doorlooptijd. De locatie van de metastasen bepaalt de prognose van de patiënten (7). Prostaatkankerpatiënten met uitzaaiingen in de lymfeklieren moeten anders beoordeeld worden dan patiënten met bot- of viscerale metastasen, benadrukte prof. Joniau. Analyse van de SEER-database suggereert dat PCa-patiënten met uitzaaiingen in het bot en/of in de longen een betere overleving hebben in vergelijking met PCa-patiënten met andere viscerale metastasen (8). Patiënten met de novo gemetastaseerde PCa hebben een slechtere prognose dan patiënten die hervallen na een lokale behandeling (9). De STAMPEDE-studie toonde aan dat patiënten met een beperkt aantal botmetastasen (?3) baat kunnen hebben bij lokale behandeling (10). Jammer genoeg is er nog geen hard bewijs ten aanzien van cytoreductieve prostatectomie bij patiënten met oligometastasen, aldus prof. Joniau. De groep van dr. Steuber analyseerde op basis van gematchte prospectieve data de impact van RP bij PCa- patiënten met maximaal drie botmetastasen, maar kon geen significant overlevingsvoordeel aantonen (11). De fase 2-studie TROMBONe bij mannen met de novo oligometastatische PCa is de eerste studie waarin de haalbaarheid werd onderzocht om patiënten te randomiseren naar RP plus bekkenlymfadenectomie als aanvulling op SOC (12). Het complicatiepercentage bij deze patiëntenpopulatie was vergelijkbaar met deze van RP bij minder gevorderde gevallen. Ook de levenskwaliteit van de patiënten was vergelijkbaar. Een grote gerandomiseerde studie is nu nodig om het effect van RP in het multimodale management van oligometastatische PCa te onderzoeken, besloot prof. Joniau. Prof. dr. Fizazi (Gustave Roussy, Frankrijk) presenteerde de resultaten van PEACE-1, een fase 3-studie met een 2x2-factorieel ontwerp met abiraterone plus prednisone en/of lokale RT bij mannen met de novo gemetastaseerde castratiegevoelige PCa (mCSPC) (13). In totaal werden 1.173 patiënten gerandomiseerd. Vanwege de 'snel evoluerende' SOC in deze setting, kregen 710 van de 1.173 deelnemers docetaxel plus ADT als SOC, wat de evaluatie van het tripletregime (abiraterone + docetaxel + ADT) mogelijk maakte, benadrukte prof. Fizazi. De mediane OS duur werd niet bereikt met de tripletcombinatie, in vergelijking tot een mediane OS van 4,4 jaar in de groep patiënten die alleen docetaxel plus ADT (± RT) kregen. Dit kwam neer op 25% vermindering van het risico op overlijden door de toevoeging van abiraterone. Prof. Fizazi wees erop dat het door abiraterone geboden overlevingsvoordeel werd waargenomen ondanks het feit dat 84% van de patiënten in de controlegroep een daaropvolgende levensverlengende behandeling kregen.In dit opzicht kan PEACE 1 worden beschouwd als de eerste studie waarbij vroege versus late systemische behandeling wordt vergeleken, hetgeen erop wijst dat vroege behandeling met systemische therapie beter is, aldus prof. Fizazi. De resultaten waren nog beter bij patiënten met hoogvolumeziekte (CHAARTED-definitie), met een mediane OS met en zonder abiraterone van respectievelijk 5,1 en 3,5 jaar, en een significante daling van 28% van het risico op overlijden. De bijwerkingen waren zoals verwacht en vergelijkbaar tussen beide groepen. Er was enkel een verschil in hypertensie en transaminasestijgingen, respectievelijk 22% versus 13% en 6% versus 1%. Prof. Fizazi benadrukte dat we in een periode van tien jaar erin geslaagd zijn om de levensverwachting van deze patiënten te verlengen van minder dan drie jaar (enkel ADT) tot meer dan vijf jaar met triplettherapie met ADT, docetaxel en abiraterone. ARASENS (zie figuur 4) is een internationale fase 3-studie waarbij een overlevingsvoordeel werd aangetoond door toevoeging van darolutamide aan ADT en docetaxel bij mCSPC-patiënten (14). De tripletcombinatie van darolutamide, ADT en docetaxel reduceerde het risico op overlijden met 32,5%, zonder verhoogde toxiciteit. Het is goed om twee studies te hebben waarbij de resultaten in dezelfde richting gaan, aldus prof. Fizazi. Op basis van deze resultaten besloot hij dat triplettherapie (ADT + docetaxel + abiraterone (darolutamide indien goedgekeurd in deze indicatie) de nieuwe standaard is voor mannen met de novo hoogvolume mCSPC. Tijdens de discussie werd de bedenking gemaakt of triplettherapie wel echt beschouwd moet worden als SOC bij hoogrisico mCSPC-patiënten. De PEACE-1-studie toont aan dat toevoeging van abiraterone aan ADT + docetaxel beter is, maar er zijn geen gegevens die triplettherapie vergelijken met abiraterone + ADT. Dr. Van Wambeke gaf aan dat er momenteel geen level 1-bewijs is om de triplettherapie aan te bevelen, maar dat dit een pragmatische aanpak kan zijn, omdat patiënten aan het begin van de behandelingscyclus nog fit genoeg zijn om docetaxel te krijgen. De laatste presentatie van de meeting door dr. Simon Van Wambeke (ZNA Jan Palfijn) was een eye-opener voor de aanwezige artsen. Hij ging dieper in op de controlearm van klinische registratiestudies. Bij vele van deze studies wordt een suboptimale controlearm gebruikt om de superioriteit van de actieve behandeling te kunnen aantonen (15). Hoewel in sommige gevallen de rekrutering al voltooid is tegen de tijd dat een nieuwe SOC wordt vastgesteld, blijven sommige nog niet of pas recent gestarte studies ook de reeds bewezen suboptimale SOC als controlearm gebruiken. Het stoort dr. Van Wambeke dat weinig studies deze factor erkennen als een belangrijke beperking bij de bespreking van de resultaten. Als voorbeeld besprak dr. Van Wambeke de PROFOUND-studie waarbij olaparib werd getest in mCRPC-patiënten met genmutaties na progressie met enzalutamide of abiraterone (ARTA). Bij patiënten in de SOC-groep kon de arts een behandeling kiezen, maar deze keuze was misleidend volgens dr. Van Wambeke omdat de arts enkel ARTA kon geven, dus behandelingen waarop de patiënten al progressie hadden voor de start van de studie. Bovendien was bijna 20% van de patiënten reeds met beide ARTA behandeld, terwijl bewezen is dat dit niet effectief is. Vijfendertig procent van de patiënten had nog geen docetaxel gekregen, en 45% van de met docetaxel voorbehandelde patiënten had nog geen cabazitaxel gekregen, terwijl bewezen is dat deze behandelingen de overleving verbeteren in de mCRPC-setting. In cohort A van de PROFOUND-studie werd een overlevingsvoordeel aangetoond voor olaparib, maar we weten niet wat het resultaat zou zijn geweest als de arts echt een behandelkeuze had gehad in de controlegroep, aldus dr. Van Wambeke. Ook in de VISION-studie kreeg de controlegroep een ARTA na een ARTA. De resultaten van de controlegroep van cohort A in de PROFOUND-studie tonen het beperkte voordeel van ARTA na ARTA (mediane PFS: 3,6 maanden, PSA50-respons: 8%, totale respons: 2%). Volgens dr. Van Wambeke is een betere controlegroep mogelijk, zoals aangetoond in de CARD-studie waarbij cabazitaxel werd toegediend na progressie op docetaxel (mediane PFS: 8 maanden, PSA50-respons: 37,5%, totale respons: 37%). Hij erkent dat het soms moeilijk kan zijn om patiënten willekeurig toe te wijzen aan een intraveneuze chemotherapie in vergelijking met een orale behandeling, maar de CARD-studie bewijst dat dit haalbaar is. Volgens hem is ARTA na ARTA als controlearm enkel een optie voor patiënten met duidelijk gespecificeerde contra-indicaties voor chemotherapie of bij 'proof of concept'-studies. Het ontbreken van de beste SOC in de controlegroep van klinische studies resulteert in een onderbehandeling van patiënten die bereid zijn om deel te nemen in het belang van toekomstige patiënten. Momenteel zijn er verschillende studies lopende met een ARTA-ARTA-controlegroep. Dr. Van Wambeke pleit ervoor dat studies in een vroege fase van rekrutering hun controlegroep aanpassen om een betere behandelstrategie weer te geven en mogelijk ook meer informatieve resultaten te krijgen voor de klinische praktijk. Dr. Van Wambeke verwees naar een paper van dr. Darrow (Indiana Law Review 2014) die aantoont dat er te veel stakeholders zijn bij het goedkeuren van suboptimale behandelingen en studies, wat ervoor zorgt dat de verantwoordelijkheden niet duidelijk zijn. Hij gaf aan dat het nodig is om hierover te spreken met de patiënt en als arts niet mee te doen aan studies met een suboptimale controlegroep. Als artsen moeten we de beste controlegroep eisen als we gaan meewerken aan klinische studies. Tijdens de discussie werd nog aangegeven dat het moeilijk is om onderzoek met niet-systemische behandelingen gesponsord te krijgen, waardoor mogelijke voordelen voor de patiënt niet kunnen aangetoond worden. In deze optiek is het interessant dat er op Europees niveau wordt geprobeerd een akkoord te sluiten met de farmaceutische industrie waardoor budgetten zullen vrijkomen voor academische studies met eigen designs.