Samenvatting van het ASH 2021

De behandeling van grootcellig B-cellymfoom (LBCL) met CAR-T-cellen werd eerst toegepast bij patiënten die al twee of meer behandelingslijnen hadden gekregen, maar gezien de successen die waren behaald bij eerdere pogingen en het feit dat de behandeling op lange termijn doeltreffend blijft, wordt ze nu ook in een vroeger stadium toegepast. De resultaten na een follow-up van vijf jaar over de patiënten met een refractair LBCL die in de pivotale studie ZUMA-1 axicabtagene- ciloleucel (axi-cel) hadden gekregen, zijn uitstekend (1). De levensverwachting bij dergelijke patiënten is gemiddeld zes maanden. De totale overleving bedroeg 42,6% (95% BI: 32,8-51,9) in de totale behandelde patiëntengroep en zelfs 64,4% (95% BI: 50,8-77,1) bij de patiënten die een complete respons hebben vertoond. Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog altijd niet bereikt. Van de patiënten die na vijf jaar nog in leven waren, heeft 92% sinds het eenmalige infuus van axi-cel geen enkele aanvullende behandeling gekregen.Het ziet er dus naar uit dat we mogen spreken van genezing. In Atlanta zijn twee gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies gepresenteerd, die tegelijk online kwamen op de website van het New England Journal of Medicine. De resultaten zijn niet concordant. De ZUMA-7-studie (2) is uitgevoerd bij 359 patiënten met een refractair LBCL of een relaps binnen 12 maanden na een eerstelijnsimmuno-chemotherapie. De studie werd gepresenteerd tijdens een plenaire sessie. De evenementvrije overleving (EFS) was duidelijk beter bij de 180 patiënten van de axi-celgroep dan bij de 179 patiënten die de klassieke tweedelijnstherapie hadden gekregen (chemotherapie en autotransplantatie). De EFS na twee jaar was 40,5% in de axi-celgroep en 16,3% in de groep die de klassieke behandeling had gekregen. Na een mediane follow-up van 24,9 maanden bedroeg de mediane EFS 8,3 maanden (95% BI: 4,5-15,8) met axi-cel en 2 maanden (95% BI: 1,6-2,8) met de klassieke zorg (HR 0,398; p < 0,0001). De EFS na 24 maanden werd geraamd op respectievelijk 40,5% en 16,3%. Op het ogenblik van de analyse was de mediane totale overleving nog niet bereikt in de axi-celgroep. In de klassiek behandelde groep bedroeg die 35,1 maanden. Ook het percentage objectieve respons en het percentage complete respons waren hoger met axi-cel: respectievelijk 83%/65% en 50%/32% met de klassieke zorg. Het veiligheidsprofiel was zeer aanvaardbaar. De bijwerkingen konden goed worden opgevangen en er zijn geen nieuwe bijwerkingen opgetreden in vergelijking met de studies met een derdelijnstherapie. Graad ? 3-bijwerkingen als gevolg van de behandeling zijn opgetreden bij respectievelijk 155 (91%) en 140 (83%) patiënten. Respectievelijk 1 en 2 patiënten zijn gestorven aan de gevolgen van de behandeling. Een graad ? 3-cytokinereleasesyndroom is opgetreden bij 11 patiënten (6%) van de axi-celgroep (mediane tijd tot optreden: drie dagen, mediane duur: zeven dagen) en graad ? 3 neurologische bijwerkingen zijn opgetreden bij 36 patiënten (21%) (mediane tijd tot optreden: zeven dagen; mediane duur: 8,5 dagen). Al bij al pleit dat er dus voor een relaps van of een refractair LBCL snel te behandelen met CAR-T-cellen. De ZUMA-12-studie is een fase 2-studie waarin de patiënten meteen worden behandeld met axi-cel. De eerste resultaten zien er zeer goed uit (zie kader). De BELINDA-studie (3) daarentegen is met een sisser afgelopen. In die studie werden patiënten met een agressief non-hodgkinlymfoom (refractair of progressie tijdens de eerste 12 maanden na de eerstelijnstherapie) behandeld met tisangenlecleucel (tisa-cel). De studie werd gepresenteerd tijdens een 'late breaking'-sessie. Na een mediane follow-up van 10 maanden waren de evenementvrije overleving (primair eindpunt = geen stabilisering of progressie na 12 weken of later en overlijden) en het responspercentage niet beter dan met de klassieke tweedelijnstherapie. De mediane EFS was in beide groepen circa drie maanden en na zes weken werd tumorprogressie vastgesteld bij 25,9% van de patiënten van de tisa-celgroep en 13,8% van de patiënten die de klassieke behandeling hadden gekregen. Die resultaten zijn een verrassing. De vorsers hadden dat totaal niet verwacht. In de studies met een derdelijnstherapie of latere behandeling waren de klinische resultaten immers beter dan met de klassieke behandeling. Circa de helft van de patiënten die waren gerandomiseerd naar de klassieke behandeling, heeft later tisa-cel gekregen, en bij die patiënten waren de resultaten vergelijkbaar met die van studies met een derdelijnstherapie. In beide groepen zijn vrij veel bijwerkingen geregistreerd. Het veiligheidsprofiel was echter al bij al vergelijkbaar met wat in eerdere studies bij dergelijke patiënten was waargenomen. Letale bijwerkingen zijn opgetreden bij tien patiënten die tisa-cel hadden gekregen, en 13 patiënten die een klassieke tweedelijnstherapie hadden gekregen. In een poging die resultaten te verklaren, schuiven de vorsers meerdere hypothesen naar voren: de twee patiëntengroepen waren onvoldoende vergelijkbaar (meer hooggradige tumor en vaker IPI-score ? 2 in de tisa-celgroep), de lange tijd voor toediening van tisa-cel (mediaan: 52 dagen na de leukaferese) en het variabele gebruik van chemotherapie en autotransplantatie voor celtherapie (bridging therapy) in een reële klinische wereld. De vorsers voeren aanvullend onderzoek uit om de factoren te achterhalen die mogelijk invloed hebben gehad op de resultaten. Het verdient stellig aanbeveling het bijzonder interessante en verhelderende redactioneel commentaar te lezen, dat op 14 december online is gezet in het New England Journal of Medicine (DOI: 10.1056/NEJMe2118899). Om toegang te krijgen, dient u een account aan te maken en dan krijgt u elke maand gratis toegang tot twee artikels naar keuze. De AGILE-studie (5) is een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde fase 3-studie die ivosidenib (IVO, IDH1-remmer) + azacitidine (AZA) heeft vergeleken met AZA + placebo als eerstelijnstherapie bij patiënten met een AML (acute myeloïde leukemie) met een IDH1-mutatie, die niet in aanmerking kwamen voor een intensieve chemotherapie. Het primaire eindpunt was de evenementvrije overleving (zonder complete respons na 24 weken, relaps na remissie en sterfte ongeacht de doodsoorzaak). De belangrijkste secundaire eindpunten waren het percentage objectieve respons en de totale overleving. De rekrutering is voortijdig stopgezet na randomisatie van 146 patiënten (IVO/AZA 72 en AZA/placebo 74) na vaststelling van statistisch en vooral klinische significante verschillen in het primaire eindpunt, de totale overleving en het percentage objectieve respons in het voordeel van de 'IVO + AZA'-groep (HR van het primaire eindpunt 0,33, het percentage complete respons na 24 weken was bijna vier keer hoger: 37,5% vs. 10,8%; HR van totale overleving 0,44, 24,0 vs. 7,9 maanden; en percentage objectieve respons 62,5% vs. 18,9%). In tegenstelling tot wat is gezien met de combinatie venetoclax + AZA (VIALE-A-studie), veroorzaakte de combinatietherapie IVO + AZA niet meer toxiciteit. De incidentie van graad 2- tot graad 4-infecties in de 'IVO + AZA'-groep was zelfs lager dan in de 'AZA + placebo'-groep (respectievelijk 28,2% en 49,3%). De auteurs concluderen dan ook dat de combinatietherapie IVO + AZA een referentiebehandeling is voor patiënten met een AML met een IDH1-mutatie die niet in aanmerking komen voor een intensieve chemotherapie. Een intensieve chemotherapie geïnspireerd op de chemotherapie die bij kinderen wordt voorgeschreven, heeft de prognose van volwassen patiënten met een ALL (acute lymfatische leukemie) sterk verbeterd, maar door de hoge toxiciteit wordt die niet voorgeschreven aan oudere patiënten. Inotuzumab-ozogamicine (INO) is een monoklonale antistof gericht tegen CD22 (zit op meer dan 90% van de ALL-B-cellen) die gekoppeld is aan een cytostaticum, calicheamycine. De EWALL-INO-studie (6) heeft INO in een gefractioneerde, lagere dosering vergeleken met een weinig intensieve chemotherapie als eerstelijnstherapie bij patiënten van 55 jaar of ouder met een B-cel-ALL met expressie van CD22 zonder Philadelphiachromosoom (Ph-). Op het congres zijn de resultaten gepresenteerd over 90 patiënten (van wie de helft met genetische afwijkingen die gepaard gaan met een hoog risico op recidief) (mediane leeftijd 69 jaar, spreiding 55-84), die al minstens vier maanden zijn gevolgd (mediane follow-up: 1,18 jaar, spreiding: 0,3-3,5 jaar). Na een inductietherapie in twee fasen (drie en daarna twee INO-doses per week, vijf in het totaal) waren 80 patiënten (89%) in complete remissie, van wie 78 op het einde van fase 1. Bij 67 van de 80 patiënten in complete remissie werd gezocht naar minimale restziekte (MRD). 49 patiënten (73%) waren MRD-negatief (sensitiviteit 10-4). Zes patiënten (6,6%) hebben een allotransplantaat gekregen. Na een jaar was de totale overleving 78% en de recidiefvrije overleving 76%. Drie patiënten zijn gestorven tijdens de inductietherapie. Acht patiënten hebben graad 3/4-hepatotoxiciteit vertoond, van wie drie gevallen van veno-occlusieve ziekte (twee tijdens de inductiefase en een na de allotransplantatie). Die resultaten bieden uitzicht op een significante verbetering van de behandeling van oudere patiënten met een B-ALL. De eerstelijnstherapie bij een DLBCL (diffuus grootcellig B-cellymfoom) bestaat in het klassieke R-CHOP-schema, waarmee 60-70% van de patiënten geneest. POLARIX is een gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde studie, die R-CHOP als eerstelijnstherapie heeft vergeleken met R-CHP plus polatuzumab-vedotin (Pola), een monoklonale antistof tegen CD79b (dat sterk tot expressie wordt gebracht door maligne B-cellen) gekoppeld aan het antimitoticum monomethylauristatine E (7). Vincristine werd weggelaten gezien het hogere risico op perifere neuropathie in combinatie met Pola. R-CHOP werd vergeleken met Pola + R-CHP bij 875 volwassenen met een DLBCL met een intermediair of hoog risico (IPI > 1), die zes cycli van Pola + R-CHP (n = 440) of R-CHOP (n = 439) (cycli van 21 dagen) hebben gekregen en daarna twee cycli met enkel rituximab. Na een mediane follow-up van 28,2 maanden was de frequentie van optreden van een van de items van het primaire samengestelde eindpunt (progressie, recidief of overlijden) 27% lager in de 'Pola + R-CHP'-groep dan in de R-CHOP-groep. De PFS na twee jaar werd geraamd op respectievelijk 76,7% en 70,2% (HR 0,73; 95% BI: 0,57-0,95, p = 0,02). Het grootste effect werd gezien bij de patiënten met een IPI van 3 tot 5. Ook de evenementvrije en de ziektevrije overleving (secundaire eindpunten) waren significant beter. Er was echter geen significant verschil in het percentage complete respons (respectievelijk 78% en 74%). Een overgrote meerderheid van de patiënten heeft een tweedelijnstherapie gekregen (stamceltransplantatie en infusie van CAR-T-cellen). Op het ogenblik van analyse van de gegevens bedroeg de totale overleving respectievelijk 88,7% en 88,6%. Het veiligheidsprofiel was vergelijkbaar in de twee groepen. Ook de frequentie van graad 3- tot graad 5-bijwerkingen, de frequentie van bijwerkingen waarvoor de dosering werd verlaagd, en de frequentie en de ernst van de perifere neuropathie waren vergelijkbaar. Hebben we hier een nieuwe standaard van eerstelijnstherapie voor patiënten met een DLBCL met een intermediaire tot hoge IPI? De behandeling van multipel myeloom is de laatste tijd sterk verbeterd. De tienjaarsoverleving loopt nu op tot 70%. Maar er kan nog vooruitgang worden geboekt. Isatuximab (isa) is een monoklonale antistof tegen CD 38 met een immunostimulerende werking. In deze Duitse, multicentrische open studie GMMG-HD7-studie (8) werd een standaardinductietherapie met lenalidomide, bortezomib en dexamethason (RVd) vergeleken met RVd plus isa bij 662 patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die hoogstens 70 jaar waren en in aanmerking kwamen voor een autotransplantatie. In beide groepen duurde de inductietherapie 18 weken (drie cycli van 42 dagen). Het primaire eindpunt was afwezigheid van minimale residuele ziekte (MRD) bij een sensitiviteit van 10-5. Dat was zo bij 50,1% van de patiënten van de isa-RVd-groep en 35,6% van de patiënten van de RVd-groep (odds ratio 1,83, 95% BI: 1,34-2,51, p < 0,001). Het percentage complete respons was vergelijkbaar, maar het percentage patiënten met een zeer goede partiële respons was significant hoger en het percentage patiënten met tumorprogressie was lager. Die gunstige resultaten werden teruggevonden in alle onderzochte subgroepen. Dat wijst dus op een gunstig effect bij alle responders. Leukopenie was frequenter in de isa-RVd-groep, maar verder was er geen groot verschil in bijwerkingen of ernstige bijwerkingen tussen de twee groepen. De frequentste bijwerkingen waren hematologische afwijkingen, infecties en neuropathie. De vorsers gaan nu het effect van de inductietherapie op de prognose van een autotransplantatie onderzoeken. Gezien de bovenvermelde resultaten zou de prognose beter moeten zijn met isa-RVd. In die gerandomiseerde open fase II-studie MASTER (9) hebben 123 patiënten met een pas gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking kwamen voor een autotransplantatie, een inductietherapie gekregen van vier cycli daratumumab, carfilzomib, lenalidomide en dexamethason (Dara-KRd), na autotransplantatie gevolgd door een consolidatietherapie met Dara-KRd (0, 4 of 8 cycli) naargelang van de MRD-status. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat bij twee analyses na elkaar MRD-negatief was bij een sensitiviteit van 10-5. De onderzoeken werden uitgevoerd op het einde van de inductietherapie, na autotransplantatie en na de eventuele 4 of 8 cycli onderhoudstherapie. Zodra de patiënten tweemaal na elkaar MRD-negatief waren, werden ze gevolgd zonder behandeling. De behandeling blijkt zeer effectief te zijn: ? percentage objectieve respons 98%, waarvan 88% complete respons; ? 80% van de patiënten MRD-negatief bij een sensitiviteit van 10-5 en 66% bij een sensitiviteit van 10-6; ? 71% van de patiënten was tweemaal na elkaar MRD-negatief en bij die patiënten werd alle behandeling stopgezet. De recidiefvrije overleving na twee jaar was hoger dan 95% bij de patiënten met een multipel myeloom met een standaard of hoog risico (één enkele chromosomale afwijking), maar was suboptimaal bij de patiënten met een zeer hoog risico (2 of meer afwijkingen). Eenzelfde tendens wat de totale overleving betreft. Bij de patiënten met een standaard of hoog risico die tweemaal na elkaar MRD-negatief waren, was het risico op positieve MRD een jaar later kleiner dan 5%; bij de patiënten met een ultrahoog risico was dat 27%. Zal de beslissing tot consolidatietherapie binnenkort afhangen van de MRD-status? De ASCEND-studie is een fase 3-studie die acalabrutinib, een zeer selectieve brutontyrosinekinaseremmer, heeft onderzocht bij 310 patiënten met een relaps van of een refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) (mediane leeftijd 67 jaar), die werden gerandomiseerd naar acalabrutinib (n = 155) of een klassieke behandeling, namelijk idelalisib + rituximab (IdR, n = 119) of bendamustine + rituximab (BR, n = 36) naar keuze van de onderzoeker. In geval van tumorprogressie tijdens behandeling met IdR of BR mocht worden overgeschakeld op acalabrutinib in monotherapie. Na een mediane follow-up van 16,1 maanden was de progressievrije overleving, het primaire eindpunt, significant langer met acalabrutinib. Het veiligheidsprofiel van acalabrutinib was gunstig. Op het congres in Atlanta zijn de resultaten na een mediane follow-up van drie jaar gepresenteerd (10). Op het ogenblik van de analyse was de mediane PFS nog niet bereikt in de acalabrutinibgroep. In de groep die een tweevoudige combinatietherapie kreeg, bedroeg die 16,8 maanden. Er was geen significant verschil tussen de twee combinatietherapieën: HR 0,29 (95% BI: 0,21-0,41), p < 0,0001. De PFS na 36 maanden was 63% met acalabrutinib en 21% met IdR/BR. Het gunstige effect op de PFS werd in alle hoogrisicogroepen teruggevonden: ? patiënten met een del(17p) (16% van de patiënten): nog niet bereikt versus 13,8 maanden, RR 0,13 (95% BI: 0,06-0,3); p < 0,0001; PFS na 36 maanden respectievelijk 66% en 5%; ? patiënten met een niet-gemuteerd IGHV-gen (78% van de patiënten): nog niet bereikt versus 16,1 maanden, RR 0,30 (95% BI: 0,21-0,42); p < 0,0001. PFS na 36 maanden respectievelijk 61% en 17%. Het veiligheidsprofiel van acalabrutinib bleef gunstig op lange termijn en er zijn geen nieuwe bijwerkingen opgetreden. De frequentste bijwerkingen van acalabrutinib waren hoofdpijn (23%), neutropenie (23%), diarree (21%) en bovensteluchtweginfecties (20%). Het goede veiligheidsprofiel van acalabrutinib is bevestigd in een andere studie (11), waarvoor de auteurs de langetermijngegevens (na een mediane follow-up van 41 maanden) van de fase 3-studie ELEVATE hebben doorgenomen. In die studie bij 533 patiënten met een relaps van of een refractaire CLL, die al een behandeling hadden gekregen, is acalabrutinib niet minder effectief gebleken dan ibrutinib en was het veiligheidsprofiel beter. Bijzondere aandacht werd besteed aan specifieke bijwerkingen van tyrosinekinaseremmers (frequentie, meer bepaald de bruto incidentie, aantal en persistentie van de bijwerkingen volgens de duur van behandeling, parameters waarover louter berekening van de incidentie niets zegt). Ibrutinib veroorzaakte significant meer atriumfibrillatie, hypertensie en bloedingen (tabel). Het gecorrigeerde aantal gevallen van atriumfibrillatie, hypertensie en bloeding was respectievelijk 2, 2,8 en 2,6 en de gecorrigeerde persistentie van die bijwerkingen was respectievelijk 2,8, 3,7 en 1,8 keer hoger. Volgens een Cox-regressieanalyse van proportionele risico's was het cumulatieve risico op atriumfibrillatie of atriumflutter en hypertensie respectievelijk 63% en 77% lager met acalabrutinib. De cumulatieve incidentie van bloedingen, die om de zes maanden werd berekend, was altijd lager met acalabrutinib. Ibrutinib veroorzaakte statistisch significant meer diarree, gewrichtspijn, lage rugpijn, spierspasmen en dyspepsie. Het gecorrigeerde aantal bijwerkingen was 1,5 tot 4,1 keer hoger en de gecorrigeerde persistentie van bijwerkingen was 1,4 tot 13,41 keer hoger met ibrutinib. De totale gecorrigeerde duur van bijwerkingen in percent van de behandelingsduur was hoger dan 37% met ibrutinib. Ibrutinib veroorzaakte dus meer bijwerkingen en acalabrutinib veroorzaakte minder cardiovasculaire bijwerkingen in de verschillende subgroepen.