ONCO Round Table over gastro-intestinale kanker

Prof. dr. Anne Demols (ULB Erasme, Brussel) besprak de nieuwe, mogelijk praktijkveranderende gegevens over galwegcarcinoom. De fase III-studie TOPAZ-1 (1) vergeleek in 685 patiënten met gevorderd biliair carcinoom CISGEM (cisplatine + gemcitabine) + durvalumab vs. CISGEM + placebo gedurende 24 weken met daarna een onderhoudstherapie met durvalumab vs. placebo tot progressie. De mOS bedroeg 12,8 (11,1-14,0) vs. 11,5 (10,1-12,5) maanden (HR: 0,80, p=0,021). Onverwachte nevenwerkingen deden zich niet voor. Het schema met immunotherapie is nog geen standaard. Het is nog onduidelijk of het werkzaam is in een niet-Aziatische populatie. Het belang van PD-L1-expressie en effectiviteit van de onderhoudstherapie met chemotherapie zijn andere vragen die de actieve KEYNOTE- 966-studie kan beantwoorden. Intrahepatisch cholangiocarcinoom (iCCA) bevat meerdere potentieel bruikbare oncogene veranderingen. De Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR)-fusies en isocitraatdehydrogenase 1 (IDH1)-mutaties zijn al klinisch relevant. De gerapporteerde incidentie van FGFR-fusies is ongeveer 10-16%. Fase 2-studies toonden de werkzaamheid van FGFR-inhibitoren (tabel 1). Ze bereikten een ORR van ongeveer 30%, en mPFS van ongeveer zeven maanden. Ze toonden voor deze klasse kenmerkende nevenwerkingen, maar deze waren hanteerbaar. IDH1-mutaties komen voor in ongeveer 20% van de iCCA. In de fase 3-studie ClarIDHy (5) leidde ivosidenib (IDH1-remmer) tot significant betere PFS. Het spectrum van potentieel behandelbare moleculaire alteraties breidt uit. Een interimanalyse van de FIDES-01 (6) reveleerde dat derazantenib ook bij 23 patiënten met FGFR-mutaties en -amplificatie in een hoog percentage ziektecontrole bereikte. KRYSTAL-1 (7), een multicohort, basket fase 1/2-studie die adagrasib evalueert bij gevorderde solide tumoren met een KRASG12C-mutatie, toonde in de cohorte van het biliair carcinoom van acht patiënten bij allen een ziektecontrole en bij vijf een partiële respons. De panelleden waren het erover eens dat moleculair onderzoek bij iCCA is aangewezen bij het starten van de eerste lijn.Het onderzoek omvat FGFR-fusies, IDH1-mutaties, HER-2-amplificatie, BRAF-mutaties, KRAS (G12C)-mutaties, HRD (homologe recombinant deficiëntie)-genmutaties en ook de tumoragnostische merkers MSI en NTRK. Prof. dr. Karen Geboes (UZ Gent) concentreerde haar presentatie over het coloncarcinoom (CRC) op de nieuwe gegevens over de directe inhibitie van KRAS G12C-mutatie bij mCRC. Deze vormen een kleine minderheid (~4%) van het totaal (~ 45%) van de RAS-gemuteerde CRC. Mutaties veroorzaken een constitutionele activering van het signaalpad dat tumorgroei activeert. De RAS-eiwitten gebonden aan guanosinedifosfaat (GDP) zijn uitgeschakeld, en gebonden aan guanosinetrifosfaat (GTP) ingeschakeld. Directe KRASG12C-inhibitoren blokkeren het KRASG12C-eiwit in zijn inactieve GTP-gebonden conformatie door een covalente, onomkeerbare, binding aan het cysteïneresidu. De eerste klinische gegevens zijn gekend voor sotorasib en adagrasib. Sotorasib vertoonde een matige antitumorale activiteit en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel in de fase 2-studie CodeBreaK100 (8). Deze basket trial onderzocht de activiteit en veiligheid van sotorasib bij patiënten met KRASG12C-gemuteerde gevorderde solide tumoren. In de groep van chemorefractair colorectaal carcinoom had 9,7% van de 62 patiënten een objectieve respons en 82,3% ziektecontrole. De fase 1b-studie CodeBreak101 (9) bereikte met de combinatie sotorasib + panitumumab hoopgevende resultaten. De klinische basket-studie in fase Ib/II KRYSTAL-1 testte adagrasib, in monotherapie en in combinatie met cetuximab, bij patiënten met, uitbehandelde, gevorderde solide tumoren met KRAS G12C-mutaties. In de colorectale cohorte van 78 patiënten (10) was de respons in de monotherapiegroep (n = 46) 22% en in combinatie met cetuximab (n = 32) 43%. Ziektecontrolepercentage was resp. 87% en 100%. De monotherapie en combinatie met cetuximab hadden een beheersbaar veiligheidsprofiel. Preklinisch onderzoek richt zich ook naar een blokkade van de meer voorkomende KRAS G12D-mutatie (11) en pan-RAS-inhibitoren. De panelleden waren unaniem dat deze gegevens interessant en veelbelovend zijn. Er blijven vragen waarop enkel verder onderzoek een antwoord kan geven. Zij benadrukten het belang om patiënten in klinische studies te includeren. PD-L1-expressie is een begeleidende of aanvullende test voor checkpointinhibitoren bij slokdarm-, GEJ- en maagtumoren. De bepaling is complex en er blijft verwarring over de methodologie en interpretatie. Dr. Vasiliki Siozopoulou (UZA Antwerpen) besprak dit blijvende onderwerp van discussie. Er bestaan verschillende scoresystemen. TPS (Tumor Proportion Score) is het percentage PD-L1-positieve tumorcellen ten opzichte van het totale aantal levensvatbare tumorcellen en de CPS (Combined Positive Score) is de verhouding van de PD-L1-positieve cellen (tumorcellen, lymfocyten, macrofagen) tot het totale aantal levensvatbare tumorcellen. In de huidige terugbetalingscriteria wordt de CPS-score gebruikt (tabel 2). Voor de atoom-patholoog is de correcte informatie belangrijk. Het materiaal mag niet ouder zijn dan vijf jaar. De test is alleen uitvoerbaar bij invasief carcinoom of intramucosaal adenocarcinoom en cytologie is niet bruikbaar. De PD-L1- expressie is heterogeen, kan wijzigen na behandeling en is afhankelijk van de lokalisatie, primaire tumor vs. metastase. Een nieuwe biopsie van de metastase heeft de voorkeur, zei dr. Siozopoulou. Er was een meningsverschil over het gebruik van een verschillende test met specifiek antilichaam voor nivolumab en pembrolizumab. Prof. Van Cutsem was van oordeel dat dit klinisch geen probleem vormt, omdat de resultaten goed correleren. Het is geen voorwaarde in de terugbetalingscriteria. Hij benadrukte het belang van de expertise van de anatoom-patholoog en nood aan standaardisatie. Dr. Siozopoulou 'was het niet oneens', maar merkte op dat in GI-tumoren de correlatie tussen de verschillende testen nog niet is aangetoond. Prof. dr. Marc Van den Eynde (ULB Erasme, Brussel) besprak 2021 als het jaar van de doorbraak van immunotherapie. - AdjuvantCheckMate 577 (14) onderzocht adjuvante behandeling met nivolumab versus placebo na R0-chirurgie voor slokdarm- en GEJ-tumoren (zowel adenocarcinoom als plaveiselcelcarcinoom) met residuele tumor na neoadjuvant radiochemotherapie (>ypt1 of >ypN1). De fase III-studie bereikte een significant langere DFS in de nivolumabgroep (mediaan DFS 22,4 versus 11,0 maanden, HR 0,69) met behoud van levenskwaliteit. De OS-resultaten zijn nog niet gekend. Adjuvante behandeling met nivolumab is op basis hiervan, binnen de studiecriteria, de standaard. - Eerste lijnDrie studies onderzochten immunotherapie versus standaard chemotherapie in eerste lijn. De CheckMate 648-studie (15) testte immunotherapie in eerste lijn bij spinocellulair carcinoma van de slokdarm, KEYNOTE 590 (13) bij slokdarm en HER-2-negatief adenocarcinoom van de GEJ en de CheckMate-649-studie (12) bij patiënten met HER-2-negatieve gevorderde maag- en GEJ-adenocarcinomen. Zoals besproken door dr. Siozopoulou zijn er verschillen in methodologie en bovengrens van de PD-L1-expressie. Alle drie toonden ze een significante verlenging van OS en PFS in de PD-L1-positieve groep, maar ook bij alle patiënten onafhankelijk van deze waarde. In de CheckMate-648 (15) resulteerde behandeling in de derde arm met nivolumab + ipilimumab ook in een statistisch betere OS dan chemo alleen zowel bij PD-L1>1% als bij alle patiënten. De terugbetalingscriteria steunen op de CheckMate-649- en KEYNOTE-590-studie. Tot slot vermeldde prof. Van den Eynde de goede preliminaire resultaten in KEYNOTE-811 van de associatie van chemotherapie + trastuzumab + pembrolizumab bij maagtumoren met HER-2-amplificatie (16), die bij bevestiging de standaard kunnen wijzigen. Tijdens de discussie was er een overeenstemming dat immunotherapie zich opdringt als eerste keuze bij MSI-H-tumoren. Fase 3-studies ontbreken nog maar er zijn sterke aanwijzingen in subgroepanalyses en fase 2-studies. Prof. Van Cutsem vermeldde de NEONIPIGA trial (17) die bij 32 patiënten met dMMR adenocarcinoom van de maag of GEJ peroperatief de combinatie immunotherapie nivo-ipi testte en uitkwam op een volledige pathologische respons bij 17 patiënten (58,6%).