Hoogtepunten in melanoma

COMBI-i is een fase 3-studie die toevoeging van spartalizumab (Sparta) aan dabrafenib en trametinib (Dab-Tram) onderzoekt voor eerstelijnsbehandeling van niet-reseceerbaar of metastatisch BRAF V600-gemuteerd melanoma (1). In totaal werden 532 patiënten 1:1 gerandomiseerd om Sparta-Dab-Tram of Dab-Tram te krijgen. Het primaire en secundaire eindpunt waren respectievelijk PFS en OS. Na een mediane opvolging van 27,2 maanden deed zich geen statistisch significant verschil voor tussen de Sparta-Dab-Tram-arm en de Dab-Tram-arm voor PFS (16,2 vs. 12,0 maanden; HR 0,820; p=0,042). Een trend voor een langere PFS merkten de onderzoekers op voor de subgroep van patiënten met een hogere mutationele last (TMB ? 10 mu/Mb): PFS 23,9 vs. 11,8 maanden (HR 0,703). De OS werd niet formeel getest, aangezien het primaire eindpunt niet gehaald werd, maar was in beide armen nog niet bereikt. De objectieve respons was gelijkaardig voor beide studiegroepen (69% vs. 64%). Behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAEs) ? graad 3 traden op bij 53% vs. 33% van de patiënten. Een groter aantal aanpassingen van doses (verlagingen/onderbrekingen) kwamen voor in de Sparta-Dab-Tram-arm, wat een reflectie is van de hogere toxiciteit in vergelijking met de Dab-Tram-arm. LEAP-004 is een open-label enkelarmige studie die de combinatie van lenvatinib en pembrolizumab onderzoekt bij 103 patiënten met niet-reseceerbaar stadium III-IV melanoma, die progressie vertoonden tijdens of na eerdere behandeling met anti-PD-1/L1 (28,2%, hetzij 29 patiënten, hadden anti-CTLA-4 + anti-PD-1/L1 gekregen) (2). De rationale voor deze studie is dat de multikinase-inhibitor lenvatinib er toe zou bijdragen om de micro-omgeving van de tumor meer immuunstimulerend te maken door VEGFR- en FGFR-inhibitie. De auteurs wezen op de slechte prognose van de populatie bij aanvang van de studie: LDH > 1xULN bij 55,3%, LDH > 2xULN bij 20,4%, stadium M1c/M1 d bij 67,0% van de patiënten. Het primaire eindpunt was de ORR. De secundaire eindpunten waren DOR, PFS, OS en veiligheid. Na een mediane opvolging van 12 maanden bedroeg de ORR 21,4%. In de subpopulatie die eerder anti-CTLA-4 + anti-PD-1/L1 had gekregen, bedroeg de ORR 31,0%. De mediane DOR was 6,3 maanden en de mediane OS bedroeg 13,9 maanden. Het veiligheidsprofiel stemde overeen met wat gezien werd tijdens eerdere studies met deze combinatie. De auteurs besloten dat deze resultaten bemoedigend zijn, en wijzen op het potentieel van de combinatie lenvatinib plus pembrolizumab voor de behandeling van deze patiëntengroep, waarvoor een hoge medische nood bestaat. Eerdere resultaten voor het primaire eindpunt van de KEYNOTE-054 fase 3-studie, waarin pembrolizumab vergeleken werd met placebo bij patiënten met gereseceerd stadium III- melanoma met hoog risico, toonden reeds een verbeterde terugkeervrije overleving (RFS) voor de pembrolizumabgroep. Op ESMO stelden de onderzoekers nu de finale analyse voor van het secundaire eindpunt, verre metastasevrije overleving (DMFS) (3). Na een mediane opvolging van 3,5 jaar verhoogde pembrolizumab op significante wijze DMFS in vergelijking met placebo (65,3% vs. 49,4%; HR 0,60; p<0,0001). Deze verhoging bleef behouden in functie van de PD-L1-status van de tumor, de stadiëring volgens AJCC-7/-8 en de BRAF-mutatiestatus. Ook de eerder gerapporteerde verbetering in RFS werd bevestigd (HR in de ITT-populatie 0,59). Eerdere resultaten van de CheckMate 238 fase 3-studie toonden een verbeterde RFS (het primaire eindpunt) na behandeling met nivolumab in vergelijking met ipilimumab bij patiënten met gereseceerd melanoom in stadium III-IV. Op ESMO presenteerden de vorsers geüpdatete data voor RFS en het exploratieve eindpunt DMFS (bij patiënten met stadium III-ziekte) na 48 maanden (4). Voor het eerst werden ook de data voor het secundaire eindpunt OS voorgesteld. Na 48 maanden was de RFS in de nivolumabgroep nog steeds superieur (HR 0,71; p = 0,0003), met een mediane RFS van 52,4 vs. 24,1 maanden. Een matige verbetering werd gezien voor DMFS in de nivolumabgroep vs. de ipilimumabgroep, met een DMFS-percentage van 59% vs. 53% (HR 0,79). Na 48 maanden opvolging waren er minder events voor OS (211) dan verwacht (302). De OS was vergelijkbaar voor beide studiegroepen: 78% in de nivolumabgroep en 77% in de ipilimumabgroep (HR 0,87; p = 0,315). De auteurs wijzen er op dat het gebruik van subsequente immuuntherapie hoger lag in de ipilimumabgroep (34% vs. 23%). Laat optredende TRAE's, die consistent waren met het reeds gekende veiligheidsprofiel van beide geneesmiddelen, werden gerapporteerd voor respectievelijk 4% en 6% van de patiënten in de nivolumab- en ipilimumabgroep. 1. Nathan et al. Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S1142-S1215 - Abstr. LBA43. 2. Fernandez AMA et al. Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S1142-S 1215 - Abstr.LBA44. 3. Eggermont AMM et al. Ann Oncol 2020 (31 (suppl 4): S1142-S1215 - Abstr. LBA46. 4. Weber J et al., Ann Oncol 2020 (31) (suppl 4): S672-S710 - Abstr. 1076O.