ASCO GU in de kijker

Prof. Matthew R. Smith (Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston) presenteerde de resultaten van de ARASENS-studie. Een publicatie verscheen gelijktijdig in The New England Journal of Medicine (1) .Darolutamide is een krachtige androgeenreceptorinhibitor die eerder in de fase 3-studie ARAMIS een verbetering in metastasevrije overleving liet zien ten opzichte van placebo bij patiënten met niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC) (2). De dubbelblinde, placebogecontroleerde, wereldwijde ARASENS-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van het toevoegen van darolutamide aan androgeendeprivatietherapie (ADT) plus docetaxel (DOX), de huidige zorgstandaard voor patiënten met gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC). De studie includeerde 1.305 patiënten met mHSPC en een ECOG-prestatiestatus (ECOG PS) van 0 of 1 die kandidaat waren voor een behandeling met ADT en DOX. Patiënten werden gestratificeerd op basis van de mate van ziekte bij aanvang van de studie en baseline alkalische fosfatase (ALP)-spiegels. Binnen 12 weken na aanvang van ADT werden patiënten willekeurig 1:1 toegewezen om tweemaal daags darolutamide 600 mg (651 patiënten) of placebo (654 patiënten) te krijgen, elk met ADT. Docetaxel werd gestart binnen zes weken na willekeurige toewijzing en voortgezet gedurende zes cycli. De mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten was 67 jaar; 78% had een Gleason-score van ten minste 8 bij diagnose en 86% van de patiënten had gemetastaseerde ziekte bij eerste diagnose (de novo-ziekte). De studie bereikte zijn primaire eindpunt en toonde een significante verbetering van de globale overleving (OS) in het voordeel van toevoeging van darolutamide in vergelijking met placebo. De mediane OS werd niet bereikt in de darolutamide-arm en was 48,9 maanden in de placebo-arm (HR = 0,68, 95% BI [0,57, 0,80]; P < 0,001). De 4-jaars OS-percentages waren respectievelijk 62,7% en 50,4%. Prof. Smith vermeldde dat dit OS-voordeel werd waargenomen niettegenstaande 75,6% van de patiënten in de placebogroep een daaropvolgende levensverlengende therapie kregen (abiraterone (46,9%), enzalutamide (27,5%), cabazitaxel (18,0%) en DOX (18,0%)). De toevoeging van darolutamide ging ook gepaard met verbeteringen ten opzichte van placebo voor meerdere secundaire eindpunten, waaronder de tijd tot castratieresistente prostaatkanker, tijd tot pijnprogressie, tijd tot het eerste symptomatische skeletgerelateerde voorval en tijd tot de eerste daaropvolgende antineoplastische therapie. De resultaten wat betreft de veiligheid van deze behandeling waren vergelijkbaar in de darolutamide- en placebo-arm, inclusief het aantal bijwerkingen van graad ? 3 (AE's; 70,2% versus 67,5%) en ernstige bijwerkingen (44,8% versus 42,3%). Het aantal patiënten dat de behandeling stopzette, was vergelijkbaar voor darolutamide en placebo (13,5% vs. 10,6%), net als voor DOX in beide armen (8,0% vs. 10,3%). Bijwerkingen van graad 3/4 bij ten minste 2% van de patiënten in de darolutamide- en placebo-arm waren neutropenie (33,7% vs. 34,2%), febriele neutropenie (7,8% vs. 7,4%), hypertensie (6,4% vs. 3,2%), anemie (4,8% vs. 5,1%) en longontsteking (3,2% vs. 3,1%) waarbij veel van de AE's van graad 3/4 vermoedelijk te wijten waren aan de behandeling met DOX. De combinatie van darolutamide plus ADT en DOX gaat dus gepaard met een significante verbetering van de algehele overleving in vergelijking met placebo plus ADT en DOX zonder dat er een toename is van de toxiciteit. Volgens prof. Smith suggereren de ARASENS-resultaten dat darolutamide plus ADT en DOX als een standaardbehandeling voor mHSPC kan beschouwd worden. Resultaten van twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken ter evaluatie van een PARP-inhibitor plus abiraterone als eerstelijnstherapie voor mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) - PROpel en MAGNITUDE - werden op deze ASCO GU 2022 gepresenteerd. Hoewel deze studies een vergelijkbare behandelingsbenadering onderzochten, leverden ze tegenstrijdige resultaten wat betreft het voordeel van de combinatie op basis van de status van homologe recombinatiereparatie (HRR), mogelijk ten gevolg van verschillen in onderzoeksopzet en statistische methoden. De PROpel-studie, gepresenteerd door prof. Fred Saad (Centre Hospitalier de l'Université de Montréal) vergeleek de combinatie van olaparib en abiraterone met placebo plus abiraterone bij 796 patiënten met niet eerder behandelde mCRPC. Patiënten werden gestratificeerd op basis van de plaats van metastasen op afstand en het al dan niet gebruik van een taxaan. HRR-mutaties (HRRm), retrospectief bepaald via circulerend tumor-DNA of tumorweefselonderzoek, werden gedetecteerd bij 28,0% van de patiënten en waren niet bekend bij 2,3% van de patiënten. Olaparib plus abiraterone was geassocieerd met een significante verbetering van 8,2 maanden in de mediane radiografische progressievrije overleving (rPFS) vergeleken met placebo plus abiraterone, zoals beoordeeld door onderzoekers (respectievelijk 24,8 versus 16,6 maanden (HR = 0,66, 95% BI [0,54; 0,81]; P < 0,0001), ongeacht de HRRm-status. Twaalf-maands rPFS-percentages bedroegen respectievelijk 71,8% en 63,4% en 24-maands rPFS-percentages waren 51,4% en 33,6%. Subgroepanalyses lieten een rPFS-voordeel zien in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, inclusief die met HRRm (HR = 0,50, 95% BI [0,34; 0,73]) en met niet-HRRm-status (HR = 0,76, 95% BI [0,60; 0,97]). OS werd niet bereikt. In de MAGNITUDE-studie, gepresenteerd door dr. Chi (University of British Columbia, Vancouver) hebben onderzoekers beoordeeld of het toevoegen van niraparib aan abiraterone de prognose van patiënten met mCRPC met of zonder veranderingen in HRR-geassocieerde genen verbetert. De HRR-status werd bepaald vóór randomisatie. Patiënten werden vervolgens toegewezen aan een HRR-positieve of -negatieve cohorte. Stratificatie was gebaseerd op eerdere therapieën en patiënten in het HRR+ cohort werden ook gestratificeerd op basis van BRCA1/2 versus andere HRR-genveranderingen. Van de 423 patiënten met HRR-positieve ziekte, werd, bij geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling, niraparib plus abiraterone en prednison geassocieerd met een significante verbetering van de mediane rPFS ten opzichte van placebo plus abiraterone en prednison. De mediane OS werd niet bereikt. In het HRR-negatieve cohort (233 patiënten) liet een vooraf gespecificeerde vroege futiliteitsanalyse geen verbetering zien voor de toevoeging van niraparib aan abiraterone. Als gevolg daarvan adviseerde de IDMC de randomisatie voor dit cohort stop te zetten. De PROpel-studie toont consistente klinische voordelen met olaparib plus abiraterone voor patiënten in de eerstelijns mCRPC-setting, ongeacht de HRRm-status. Daarentegen toont de MAGNITUDE-studie aan dat het voordeel van het toevoegen van een PARP-remmer aan abiraterone en prednison beperkt lijkt tot patiënten met HRR-veranderingen. Volgens dr. Chi is het zeker niet zo dat deze resultaten aantonen dat de ene PARP-inhibitor beter is dan de andere. De tegenstrijdige resultaten wijzen volgens haar enkel op de verschillen in de populaties die in deze studies werden behandeld. Lowentritt et al. rapporteerden een studie naar het belang van het bereiken van een diepe PSA- respons. Een diepe PSA-respons wordt gedefinieerd als een afname van ?90% in PSA (PSA90) en is een belangrijke vroege prognostische factor voor het bereiken van rPFS en OS bij patiënten met (mCSPC) behandeld met een volgende-generatie androgeenreceptorinhibitor (ARI). Deze studie vergeleek PSA90-responsen bij patiënten met mCSPC bij het eerste gebruik van apalutamide (APA) of enzalutamide (ENZA). Hiervoor werden de klinische gegevens van 69 urologiepraktijken in de VS geëvalueerd. Patiënten met mCSPC werden ingedeeld in behandelingscohorten op basis van hun eerste ingevulde recept voor APA of ENZA. De resultaten van de studie tonen dat na zes maanden significant meer mCSPC-patiënten die waren gestart met APA, een PSA90-respons bereikten dan patiënten die waren gestart met ENZA (p=0,014). Dit resultaat bleef significant na 9 maanden en aan het einde van de follow-up. De mediane tijd tot PSA90 was 3,1 maanden voor APA-patiënten en 5,2 maanden voor ENZA-patiënten (3). Een poster van dr. E. Small et al. bekeek een eventuele relatie tussen een dergelijke diepe PSA-respons en de tijd tot verslechtering van de levenskwaliteit, gemeten via patiëntrapporten (PRO) bij patiënten die met APA behandeld werden in de TITAN- en SPARTAN-studie. Het toevoegen van APA aan ADT verbetert de OS, resulteert in snelle en diepe PSA- dalingen en vermindert het risico op ziekteprogressie met behoud van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) bij nmCRPC (SPARTAN) en bij mCSPC (TITAN). HRQoL werd gemeten met behulp van de FACT-P, de Brief Pain Inventory (BPI-SP) en de Brief Fatigue Inventory (BFI). Resultaten tonen aan dat patiënten die in beide studies een PSA ? 0,2 ng/ml bereikten in maand 3 een verminderd risico hadden op verslechtering van het FACT-P totaal. Patiënten in de TITAN-studie met PSA ? 0,2 ng/ml in maand 3 hadden een lager risico op het vertonen van de ergste pijnintensiteit in de BPI-SF of op een progressie naar de ergste vermoeidheidsintensiteit in de BFI. Conclusie van de poster was dan ook dat een diepe en snelle PSA-respons met APA geassocieerd wordt met een langere tijd tot verslechtering van HRQoL bij patiënten met geavanceerde prostaatkanker (4). Een update van de resultaten van de KEYNOTE-564 werd gegeven door prof. Choueiri (Dana-Farber Cancer Institute, Boston). De eerste resultaten van deze studie werden gepresenteerd tijdens de plenaire sessie op de ASCO-jaarvergadering in 2021. De studie bereikte zijn primaire eindpunt bij de vooraf gespecificeerde eerste interimanalyse (5). Adjuvante pembrolizumab (PEMBRO) resulteerde in een significant voordeel in ziektevrije overleving (DFS) in de intention- to-treat (ITT)-populatie in vergelijking met placebo (24-maanden DFS-percentages: 77,2% vs. 68,1%; HR=0,68, 95% BI [0,53, 0,87]; P = 0,001). Als gevolg hiervan werd PEMBRO goedgekeurd in de Verenigde Staten, Europa en Brazilië voor patiënten met RCC na nefrectomie. De KEYNOTE-564-studie includeerde patiënten met een histologisch bevestigde clear-cell RCC met een intermediair-hoog risico (pT2, graad 4 of sarcomatoïde, N0, M0; pT3, elke graad, N0, M0), een hoog-risico (pT4, elke graad, N0, M0; pT, elke graad, N+, M0); of M1 zonder bewijs van ziekte na chirurgie. Patiënten werden gerandomiseerd naar 200 mg adjuvante PEMBRO iv (496 patiënten) of placebo (498 patiënten), elke drie weken toegediend voor 17 cycli, of ongeveer een jaar. De mediane leeftijd was 60 jaar; 86% van de patiënten had een M0-aandoening met intermediair-hoog risico en 11% had tumoren met sarcomatoïde kenmerken. Deze update brengt gegevens over nog eens extra zes maanden follow-up sinds de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse werd uitgevoerd na 24 maanden. Na een mediane follow-up van 30,1 maanden werd de mediane DFS in geen van beide armen bereikt; 24-maanden DFS-percentages waren 78,3% met PEMBRO en 67,3% met placebo (HR=0,63, 95% BI [0,50, 0,80]; P < 0,0001). Prof. Choueiri merkte op dat bij deze analyse het absolute verschil in 2-jaars DFS tussen de beide behandelingsarmen was toegenomen van 9% tot 11%. Subgroepanalyse toonde een significant voordeel met adjuvante PEMBRO in alle vooraf gespecificeerde subgroepen. Een subgroepanalyse op basis van het risico op recidief toont een significant voordeel in DFS voor adjuvante PEMBRO versus placebo voor patiënten met een intermediair-hoog risico. Ook leek er een voordeel te zijn in andere subgroepen, hoewel het aantal patiënten laag was. De aanvullende follow-upgegevens toonden geen significant verschil in totale overleving (OS) tussen groepen (2-jaars OS: 96,2% vs. 93,8%). Ook naar de veiligheid van adjuvante PEMBRO zijn er geen nieuwe gegevens gekomen uit deze analyse. Eerstelijns nivolumab plus cabozantinib (NIVO+CABO) bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom (aRCC) toonde superioriteit ten opzichte van sunitinib (SUN) in een eerste analyse van de fase 3-studie CheckMate 9ER bij een minimale follow-up van 10,6 maanden (6). Op deze ASCO GU 2022 rapporteerde prof. Powles (Queen Mary University of London) de vooraf geplande definitieve globale overlevingsanalyse (OS) met een update van de werkzaamheid en veiligheid in de intent-to-treat (ITT)-populatie. In CheckMate 9ER werden patiënten met aRCC gerandomiseerd naar NIVO 240 mg elke twee weken en CABO 40 mg eenmaal daags versus SUN 50 mg eenmaal daags gedurende vier weken in cycli van zes weken. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS) door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) bij ITT-patiënten. Secundaire eindpunten waren OS, responspercentage (ORR) volgens BICR en veiligheid. De vooraf geplande definitieve OS-analyse was gepland na het observeren van 254 gebeurtenissen. In deze finale analyse bij een mediane follow-up van 32,9 maanden toont de combinatie NIVO+CABO een significante verbetering in OS versus SUN (HR=0,70; 95% BI: 0,55-0,90). De mediane OS bedraagt 37,7 maanden met NIVO+CABO vs. 34,3 maanden met SUN. Ook het PFS-voordeel van de combinatie NIVO+CABO werd bevestigd (HR=0,56; 95% BI 0,46-0,68) met een mediane PFS van 16,6 maanden voor NIVO+CABO versus 8,3 maanden voor SUN. Het ORR bedroeg 55,7% voor patiënten die de combinatie NIVO+CABO kregen versus 28,4% voor zij die SUN kregen. Ook de groep patiënten die een complete respons deden was groter in de NIVO+CABO-arm (12,4% vs 5,2%). In de groep patiënten die respondeerden op de behandeling was de mediane duur tot respons op de behandeling (TTR) korter en de mediane duur van de respons (DOR) langer met NIVO+CABO in vergelijking met SUN (7). D. Cella rapporteerde de HRQoL-analyse met een mediane follow-up van 32,9 maanden. Deze werd gemeten via PRO's op regelmatige tijdstippen tijdens en na de behandeling, aan de hand van de FKSI-19 en de EQ-5D-3L. De FKSI-19 is een gevalideerde symptomenindex voor nierkanker met 19 vragen. Hoe hoger de score, hoe minder symptomen en hoe beter de QoL is. De EQ-5D-3L is een visueel analoge schaal waarmee op vijf gezondheidsniveaus (mobiliteit, zelfzorg, dagelijkse activiteiten, pijn/ongemak en angst/depressie) een score wordt gegeven. De studie concludeerde dat patiënten onder NIVO+CABO een HRQoL bleven rapporteren in vergelijking met SUN. Behandeling met NIVO+CABO verminderde het risico op een significante verslechtering van de HRQoL-scores, ongeacht de definitie van verslechtering, en vertoonde een verminderd risico op hinder als gevolg van de behandeling. Deze resultaten suggereren dat de superieure werkzaamheid van NIVO+CABO in vergelijking met SUN met daarenboven een extra voordeel van een verbeterde HRQoL behouden blijven bij een langere follow-up (8).