Verslag van de Belgische Respiratoire Oncologie Update Meeting

De co-chairs van het event waren prof. dr. Xavier Geets, prof. dr. Ingel Demedts en prof. dr. Birgit Weynand. De grote belangstelling voor deze meeting geeft aan hoe ze sinds de eerste editie van het jaar 2000 is uitgegroeid tot een jaarlijks standaardevenement in ons land in het domein van de respiratoire oncologie. Hieronder volgt een bondige samenvatting van wat het multidisciplinair wetenschappelijk comité met prof. dr. Vansteenkiste, prof. dr. Geets, prof. dr. Weynand, prof. dr. Demedts en prof. dr. Paul Van Schil, en met prof. dr. Paul Germonpré als gastspreker, voor deze editie selecteerde als beste of meest relevante nieuwe gegevens van het afgelopen jaar in de verschillende subdisciplines van de respiratoire oncologie.Prof. dr. Ingel Demedts (AZ Delta Roeselare/UZ Gent) opende het wetenschappelijk programma met zijn overzicht van de belangrijkste nieuwe bevindingen in het domein van de pulmonologie. In eerste instantie werden op het voorbije Wereld Longkanker Congres alarmerende gegevens meegedeeld die aangeven dat wereldwijd liefst één op zeven en in de Verenigde Staten één op twintig longkankersterftes toe te schrijven valt aan luchtvervuiling veroorzaakt door onder meer de verbranding van fossiele brandstoffen en hout, het verkeer en bepaalde vormen van binnenshuis koken. De cijfers blijken het meest dramatisch in die landen die veel bruinkool verbranden voor energieopwekking en verwarming. De auteurs van deze studie pleiten ervoor dat longkankerexperten de effecten van luchtvervuiling mee zouden helpen indijken door zich uitdrukkelijk uit te spreken voor properder energie. Nieuwe gegevens uit grootschalige longkankerscreeningsstudies (NLST- studie met 53.454 deelnemers, NELSON-studie met 15.792 deelnemers) tonen aan dat CT-screening met lage dosis versus X-stralen of geen interventie in een doelpopulatie met een verhoogd risico voor longkanker de longkankersterfte significant doet dalen met zo'n 20-27%. In de UKLS-studie bij 4.055 vrijwilligers met een hoog risico om binnen de vijf jaar longkanker te ontwikkelen (LLPv2-score ≥4,5%), werd met een eenmalige CT-scan met lage dosis versus gewone zorg een 35% lagere longkankersterfte vastgesteld na een mediane follow-up van 7,3 jaar (30 versus 46 overlijdens). Statistisch was dit verschil niet significant (p=0,062) nadat de studie prematuur werd stopgezet op een ogenblik dat slechts een kwart van de geplande 16.000 patiënten waren geïncludeerd (zie figuur 1). In een meta-analyse van negen gerandomiseerde, klinische studies werd een 16% relatieve reductie in longkankersterfte vastgesteld met CT-screening met lage dosis versus een niet-CT-controlegroep (RR 0,84, 95% CI 0,76-0,92). Terwijl tegenstanders van longkankerscreening opwerpen dat de lage rookstopcijfers in longkankerscreeningsstudies (7% rookstop in NLST, 17% in NELSON) wellicht te verklaren vallen als gevolg van een negatieve impact van screening op rookstop, werd echter in een recente longkankerscreeningsstudie bij 254 vrijwilligers met verloop van tijd een toenemend aantal deelnemers gezien die ofwel konden stoppen met roken (30% na drie jaar, 35% na vijf jaar) ofwel minder gingen roken (9% na drie jaar, 40% na vijf jaar), en waarbij een bijkomende analyse na zeven jaar aantoonde dat 90% van de patiënten die eerder gestopt waren met roken nog steeds tabaksvrij waren, en waarbij de helft van de patiënten die eerder minder waren gaan roken inmiddels ook volledig gestopt waren met roken. Deze laatste waarneming lijkt aan te geven dat minder roken de kans verhoogt op een latere complete rookstop. De betere rookstopcijfers in deze kleinere longkankerscreeningsstudie kunnen wellicht toegeschreven worden aan de uitgebreide rookstopbegeleiding die in deze studie werd gegeven op het tijdstip van de CT-resultaten. Enkele beperkingen van deze studie waren evenwel het retrospectieve karakter, het ontbreken van randomisering, en de zelf gerapporteerde rookstop, waardoor meer robuuste bevestiging van deze bevindingen nodig is. Inzake de vroege detectie en monitoring van longkanker werden interessante resultaten gerapporteerd met vloeistofbiopsie. Dergelijke niet- invasieve diagnose en monitoring van longkanker biedt een mogelijk antwoord op enkele belangrijke beperkingen van CT-screening met lage dosis zoals onder meer de lage specificiteit, het laag screeningscijfer, en de ontoereikende beschikbaarheid van CT-faciliteiten. Bij een voldoende hoge sensitiviteit en specificiteit kan vloeistofbiopsie hier een antwoord bieden en ook een verdere toepassing vinden in de monitoring van minimale residuele ziekte en vroege detectie van herval.Dergelijke bijzonder hoge nauwkeurigheid met vloeistofbiopsie werd gerapporteerd in een Japanse studie met een diagnostische microRNA-serumtest die aan de hand van vier microRNA-profielen met een sensitiviteit en specificiteit van elk 99%, longkanker wist vast te stellen in een validatieset van 3.328 stalen, en dit ongeacht het stadium van de aandoening, de grootte van de tumoren, en het histologisch type. De analyses pre- en post-chirurgie gaven aan dat deze vier microRNA-profielen afkomstig waren van de tumoren zelf, waardoor deze test eveneens potentieel bruikbaar is om vroeg een herval vast te stellen. Een andere, kleinere studie met celvrij DNA van 257 plasmastalen rapporteerde een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 93% voor de detectie van stadium I-longkanker. Beloftevolle resultaten werden eveneens gerapporteerd met circulerend tumor-DNA (ctDNA) dat significant geassocieerd bleek met een kortere hervalvrije overleving na chirurgie voor longkanker in stadium I-III. Een herval kon hiermee ongeveer vier maanden sneller vastgesteld worden dan met radiologie, en longitudinale ctDNA-negativiteit had in deze studie een negatief predictieve waarde van 94% (45/49).Het klinisch nut van ctDNA wordt momenteel verder onderzocht in prospectieve studies, waarvan één dergelijke studie momenteel loopt in ons land (MERMAID2). Met artificiële intelligentie kon op basis van 15 variabelen met 75% nauwkeurigheid voorspeld worden of een niet eerder behandelde, gevorderde NSCLC-patiënt met een ECOG-PS >1 al dan niet in leven zal zijn na 90 dagen. Verdere aanpassingen van het model aan de hand van grotere datasets en externe validatie zullen er wellicht toe bijdragen dat de nauwkeurigheid nog zal toenemen, waarna dit potentieel een toepassing kan vinden in de kliniek. Andere toepassingen van artificiële intelligentie worden momenteel eveneens onderzocht in de palliatieve zorg, het voorspellen van ongeplande langdurige hospitalisatie, en nog een hele reeks van andere domeinen. Prof. dr. Birgit Weynand (UZ Leuven) begon haar overzicht van de meest relevante nieuwe gegevens in het domein van de thoracale pathologie met een toelichting van de nieuwste WHO-classificatie van longtumoren uit 2021. Deze publicatie bevat interessante updates inzake onder meer de diagnose op basis van cytologie en kleine biopsies, de grading van adenocarcinoma op basis van architecturale karakteristieken (definitie van slechte differentiatie op basis van tumoren met 20% of meer hooggradige patronen zoals solide/micropapillair/cribriform/gefuseerde klieren), en het prognostisch relevante STAS (spread through airspaces) dat kan optreden bij alle soorten van tumoren en noch in de meting van de tumorgrootte noch in het percentage van de patronen mag worden opgenomen. De neuro-endocriene tumoren (NET) die gediagnosticeerd werden op basis van een klein specimen krijgen een aparte categorie 'carcinoïde tumor, NOS', waarvoor Ki67 onvoldoende betrouwbaar is en waarvoor tevens geen goed gedefinieerde cut-offs voorhanden zijn voor een differentiatie tussen het typisch carcinoïd/NET (graad 1; < 2 mitoses/2 mm2, geen necrose) en het atypisch carcinoïd/NET (graad 2; 2-10 mitoses/2 mm2 en/of necrose). Voor de atypische carcinoïden met een hoog aantal mitosen wordt gedacht aan een afzonderlijke NET graad 3-classificatie zoals bij pancreas-NET, aangezien dit een aparte subgroep lijkt die gekarakteriseerd wordt door MEN1-mutaties en afwezigheid van RB1- of P53-mutaties. Verschillende studies valideerden inmiddels de TNM-stadiëring en het concept van majeure pathologische respons (MPR) na neoadjuvante therapie, een aanpak die in de toekomst ongetwijfeld ook in de dagelijkse routine ingang zal vinden. De pathologische bepaling van MPR na neoadjuvante behandeling geschiedt op basis van 10% of minder leefbare tumorcellen in de primaire tumoren, ongeacht het histologische type en ongeacht of deze tumoren al dan niet een regressie vertonen op scans. De lymfeklieren worden niet in aanmerking genomen voor deze bepaling van MPR. Ze moeten wel in aanmerking worden genomen voor de vaststelling van complete pathologische respons (CPR), waarbij er geen enkele evidentie voorhanden mag zijn van leefbare tumorcellen in zowel de primaire tumor als de lymfeklieren. Voor de stadiëring van gereseceerde longkankers na neoadjuvante behandeling wordt de microscopische tumorgrootte bepaald door het percentage van leefbare tumorcellen te vermenigvuldigen met de maximale dimensie van het tumorbed, waarbij de MPR dient gerapporteerd te worden voor elke tumornodule, tenzij er te veel tumoren zijn om geteld te kunnen worden. Lepidische tumoren zijn per definitie niet- invasief en hiervoor geldt de klassieke classificatie voor naïeve tumoren. Met hogervermelde definities zal een ypT0 ypN1-3 stadiëring na neoadjuvante behandeling een MPR aangeven, maar geen CPR omwille van de aangetaste lymfeklieren. Hierbij dient opgemerkt dat in geval van de histologie van adenocarcinoma tot en met 65% leefbare tumorcellen na neoadjuvante behandeling duidelijk geassocieerd blijkt met een betere overleving, terwijl voor plaveiselcellige histologie de overleving reeds in belangrijke mate negatief beïnvloed wordt vanaf meer dan 10% leefbare tumorcellen. Inzake de moleculaire diagnostiek van longtumoren neemt RNA-sequencing geleidelijk aan een meer belangrijke plaats in. Deze techniek biedt het voordeel dat alle therapeutisch relevante fusies en RNA-splitsingsvarianten, goed voor 9-12% van alle niet-plaveiselcellige longkankers, in een tijdsspanne van vijf tot zeven werkdagen tegelijk kunnen worden opgespoord waardoor heel wat tumorweefsel, kosten en tijd kunnen worden bespaard in vergelijking met het al dan niet gedeeltelijk sequentieel inzetten van verschillende individuele FISH-, DNA-sequencing en/of IHC-tests, wat al snel drie weken in beslag neemt. RNA-sequencing heeft tevens een grotere sensitiviteit en specificiteit in vergelijking met DNA-sequencing om 'echte' fusies te detecteren (met name tot expressie komend en in-frame), en laat evenzeer toe om tegelijk te screenen voor mutaties in EGFR en andere genen. In grote laboratoria zal RNA-sequencing dan ook meer en meer worden ingezet als eerste moleculaire test naast de snelle IHC-test, daar dit perfect mogelijk is binnen de geldende terugbetalingscriteria in ons land. Als voornaamste beperkingen van RNA-sequencing dient wel rekening te worden gehouden met een grotere computationele complexiteit (voorbeeld als gevolg van RNA-splitsingseffecten), en het gegeven dat bepaalde mutaties niet gedetecteerd kunnen worden met RNA, zoals de mutaties die aanleiding geven tot onstabiel of afwezig RNA, bijvoorbeeld als gevolg van truncerende mutaties (zoals bij tumorsuppressorgenen STK11 en TP53), of de mutaties die buiten de exonregio's plaatsvinden (zoals bijvoorbeeld in de promotorregio van TERT), of mutaties met een lage variantallelfrequentie versus het normale allel. Kort samengevat komt het er op neer dat voor niet-plaveiselcellig NSCLC naast PD-L1 en ALK IHC voor zover mogelijk in eerste instantie gekozen zal worden voor RNA-sequencing, terwijl er voor plaveiselcellig NSCLC naast de PD-L1 en TRK IHC voorlopig enkel verdere RNA- sequencing voor TRK zal plaatsvinden na een positieve TRK IHC-test. Voor de grootcellige neuro-endocriene carcinomen is er geen plaats voor RNA-sequencing, maar wel voor DNA- sequencing om de status van RB1 en P53 te bepalen. Inzake de pathologie van kleincellig longcarcinoom (SCLC) en mesothelioom zullen nieuwe moleculaire subtypes op basis van bijvoorbeeld transcriptionele analyse, in de nabije toekomst wellicht een toepassing vinden voor bepaalde gerichte behandelingen en/of immuuntherapie. Zo blijken SCLC-patiënten met een immuungerelateerd expressieprofiel (18% van de patiënten in de IMPOWER133-studie) een groter voordeel te bekomen met immuuntherapie. Toepassingen van deze transcriptionele bevindingen zijn ook denkbaar in het domein van de SCLC-diagnostiek: zo kunnen YAP1 en POU2F3 die tot expressie komen in non-neuro-endocriene SCLC-subtypes ook via IHC worden gedetecteerd. Epithelioide mesotheliomen, die infrequent PD-L1 tot expressie brengen, brengen frequent het immuuncheckpointmolecule VISTA tot expressie, wat zowel mogelijke toekomstige diagnostische als therapeutische perspectieven biedt voor deze specifieke subgroep van mesotheliomen. Preliminaire data met een gecombineerde EGFR/MET IHC-test bij chemotherapienaïeve gevorderde NSCLC-patiënten na herval onder osimertinib geven aan dat deze predictief kan zijn voor een respons met de combinatie van amivantamab en lazertinib, wat mogelijke perspectieven biedt voor een betere selectie van deze patiënten. In zijn overzicht van het beste in het domein van de chirurgie besprak prof. dr. Paul Van Schil (UZ Antwerpen) eerst de JCOG0802-studie met segmentectomie versus lobectomie bij 1.106 NSCLC-patiënten met kleine (≤2 cm) perifere tumoren met een consolidatie/tumorratio (CTR) >0,5. In deze studie werd verrassend een significant betere algemene overleving (OS) waargenomen met segmentectomie versus lobectomie (HR 0,66, P=0,0082), waarbij de vijfjaarsoverleving met segmentectomie 94,3% bedroeg versus 91,1% met lobectomie. Niettegenstaande in de segmentectomiegroep meer locoregionaal herval kon worden vastgesteld (10,5% versus 5,4% met lobectomie, P=0,0018), kon er geen verschil worden vastgesteld inzake herval op afstand (respectievelijk 4,9% en 4,8%) of inzake longkankergerelateerde overlijdens (respectievelijk 4,7% en 5,1%). Niettegenstaande dit een grootschalige, gerandomiseerde studie betrof, werden in de lobectomiegroep verrassend meer overlijdens vastgesteld ten gevolge van andere kankers (inclusief een tweede longkanker): 5,6% versus 2,2% in de segmentectomiegroep. De resultaten van een gelijkaardige Amerikaanse studie zullen moeten uitwijzen of de eerder verrassende bevindingen van deze studie al dan niet bevestigd worden. Voorlopig kunnen we concluderen dat voor patiënten met stadium I NSCLC met tumoren ?2 cm en CTR >0,5, segmentectomie in een fase 3-studie geassocieerd was met een betere overleving ondanks meer locoregionaal herval. De VIOLET-studie bij 503 patiënten met primaire longkanker toonde aan dat VATS (video assisted thoracoscopic surgery) -lobectomie versus open lobectomie gepaard ging met minder pijn, een beter functioneel herstel, een betere algemene gezondheidstoestand, en vergelijkbare oncologische resultaten na een jaar. Herval na een jaar was 7,7% met VATS en 8,1% met open chirurgie. PFS en OS waren evenzeer vergelijkbaar. Hierbij dient opgemerkt dat de meeste patiënten in deze studie een posterolaterale thoracotomie en geen spiersparende thoracotomie kregen, en dat nog verdere follow-up van deze studie nodig is om de oncologische resultaten op langere termijn te kunnen evalueren. In de gerandomiseerde fase 2-studie CTONG1103 met erlotinib versus gemcitabine plus cisplatinum als neoadjuvante (erlotinib gedurende 42 dagen, chemotherapie elke drie weken gedurende twee cycli) en adjuvante behandeling (erlotinib gedurende een jaar, chemotherapie elke drie weken gedurende twee cycli) bij Chinese NSCLC-patiënten in stadium IIIA-N2 met EGFR-gemuteerde tumoren (n=72), werd met neoadjuvant erlotinib versus chemo een betere ORR waargenomen (54,1% versus 34,3%, OR 2,26).Meer patiënten konden chirurgisch worden behandeld (84% versus 69%). Daarnaast werd meer downstadiëring van de lymfeklieren vastgesteld (13% versus 4%), alsook een significant betere PFS (mediaan 21,5 maanden versus 11,4 maanden; HR 0,36, P <0,001) die zich evenwel niet vertaalde in een significant betere OS (mediaan 42,2 versus 36,9 maanden; HR 0,83, P = 0,513). Deze laatste waarneming werd door de onderzoekers toegeschreven aan het gegeven dat de patiënten in de chemogroep na herval eveneens EGFR-gerichte behandeling kregen. De fase 3-studie CheckMate 816 met neoadjuvant nivolumab plus chemo (drie cycli) vs. chemo (drie cycli) in reseceerbaar stadium IB-IIIA NSCLC liet met de combinatie van nivolumab + chemo opmerkelijk hoge pathologische complete responscijfers optekenen (24,0% versus 2,2%, OR 13,94, P <0,0001) in nagenoeg alle onderzochte subgroepen, met inbegrip van deze met PD-L1- expressie <1%, en dit zonder de chirurgische complicaties te verhogen noch de haalbaarheid of timing van de chirurgie in het gedrang te brengen, of de duur van de chirurgie en hospitalisatie te verlengen (zie figuur 2). Patiënten in de groep met nivolumab + chemo kregen meer minimaal invasieve chirurgie (30% versus 22%) evenals lobectomie (77% versus 61%), minder pneumonectomie (17% versus 25%), meer R0-resecties (83% versus 78%), en er werden in hun tumoren veel minder overblijvende leefbare tumorcellen aangetroffen na neoadjuvant nivolumab plus chemo versus chemo alleen (mediaan 10% versus 74% ; MPR 37% versus 9%). Deze combinatie van nivolumab plus chemo biedt mogelijk een nieuwe neoadjuvante behandelingsoptie voor patiënten met reseceerbaar NSCLC. Langere follow-up zal uitwijzen of deze beloftevolle resultaten zich al dan niet verder vertalen in een betere overleving. De fase 3-studie IMpower010 met adjuvant atezolizumab (tot 1 jaar) versus beste ondersteunende zorgen (best supportive care, BSC) na adjuvante chemotherapie voor reseceerbaar NSCLC in stadium IB-IIIA, toonde een significant betere ziektevrije overleving aan met atezolizumab in de subpopulatie van stadium II-IIIA- patiënten met tumor PD-L1-expressie ≥ 1% (TC ≥1% ; HR 0,66, P = 0,004), alsook in de subpopulatie van alle stadium II-IIIA-patiënten (HR 0,79, P = 0,02), terwijl bij de huidige follow-up geen statistisch significant verschil kon worden opgetekend voor de totale ITT-populatie van alle stadium IB-IIIA-patiënten (HR 0,81, P = 0,04). Het voordeel met atezolizumab bleek geassocieerd met de mate van tumor PD-L1-expressie (HR 0,87 in de subgroep met PD-L1 TC 1-49% versus HR 0,43 in de subgroep met PD-L1 TC ≥50%). Prof. dr. Xavier Geets (UC Louvain) opende zijn overzicht van de meest relevante nieuwe gegevens in het domein van de thoracale radio- therapie met enkele studies over 'beperkt stadium' kleincellig longcarcinoom waarin het standaard radiotherapieschema van tweemaal daags 45 Gy gedurende drie weken in een fase 3-studie (CALGB 30610/RTOG 0538) vergeleken werd met hoge dosis (70 Gy) conventionele radiotherapie éénmaal daags gedurende zeven weken, en in twee verdere fase 2-studies (Qiu et al, 2021 ; Gronberg et al, 2021) met hoge dosis (60-65 Gy) geaccelereerde radiotherapie éénmaal daags gedurende vier tot vijf weken. De OS met hoge dosis conventionele radiotherapie bleek niet significant beter ten opzichte van het standaardschema (HR 0,94, P=0,59) en bleek tevens geassocieerd met meer fatale nevenwerkingen (3,7% versus 1,4%) waaronder verschillende van cardiale aard. De twee fase 2- studies met hoge dosis geaccelereerde radiotherapie toonden wel beide een duidelijke trend aan voor een betere OS versus het standaardschema (in één studie statistisch significant HR 0,61, P=0,012), maar beide studies kampten met een aantal methodologische tekortkomingen waardoor hier zeker verdere, meer robuuste studies nodig zijn. Dat dosisescalatie bij thoracale radiotherapie zijn grenzen kent en potentieel schadelijk kan zijn, bleek eveneens in verschillende studies, waaronder de fase 3-studie RTOG 0617 bij stadium III-NSCLC waarin een significant inferieure OS werd vastgesteld met een 74 Gy dosis versus 60 Gy. De risico's op cardiale toxiciteit bij thoracale radiotherapie werden recent door Banfill et al. (JTO, 2020) beschreven in een uitstekend artikel over dit onderwerp, waarin beschreven wordt hoe stralingsdoses van de hartbasis boven 8,5 Gy een verlaagde OS bewerkstelligen. Vandaag blijft tweemaal daags 45 Gy het aanbevolen radiotherapieschema voor 'beperkt stadium' kleincellig longcarcinoom, met éénmaal daags 66 Gy als een alternatieve optie. In de gerandomiseerde fase 2-studie ETOP/IFCT 4-12 STIMULI bleek adjuvante immuuntherapie met nivolumab plus ipilimumab na chemo- radiotherapie voor patiënten met 'beperkt stadium' kleincellig longcarcinoom niet in staat om de OS te verbeteren (HR 1,06, P=0,83). De resultaten van de gerandomiseerde fase 3-studie ADRIATIC met durvalumab met of zonder tremelimumab versus placebo zal binnenkort uitwijzen of immuuntherapie na chemo-radiotherapie al dan niet de overleving van patiënten met 'beperkt stadium' kleincellig longcarcinoom in gunstige zin kan beïnvloeden. In een gerandomiseerde fase 3-studie van Belderbos en collega's bij patiënten met kleincellig longcarcinoom bleek het vermijden van de hippocampus bij profylactische craniale bestraling (PCI) niet te resulteren in betere cognitieve uitkomsten, noch in een toename van hersenmetastasen. In de huidige ASTRO-aanbevelingen over profylactische craniale bestraling voor patiënten met kleincellig longcarcinoom (Daly et al, JCO 2021) blijft PCI aanbevolen bij patiënten met 'beperkt stadium' kleincellig longcarcinoom met goede performantiestatus, jonge leeftijd, en geen neurocognitieve aandoening. Opvolging met MRI en behandeling van asymptomatische metastasen biedt een alternatieve optie voor deze patiënten. Bij patiënten met opereerbaar NSCLC in stadium IA (<3 cm) werden in de STARS-studie met stereotactische ablatieve radiotherapie (SABR) indrukwekkende resultaten opgetekend inzake zowel progressievrije overleving (PFS; 77% na vijf jaar) als OS (87% na vijf jaar) in een fragiele patiëntenpopulatie waarvoor chemo geen optie is. In een gerandomiseerde, neoadjuvante fase 2-studie met twee cycli durvalumab met of zonder SABR bij patiënten met NSCLC werden in de groep met SABR diepere responsen geobserveerd. Deze beloftevolle aanpak met immuuntherapie en SABR wordt momenteel verder onderzocht in verschillende fase 2- en fase 3-studies. Voor patiënten met niet-reseceerbaar NSCLC in stadium III toonde een verdere follow-up van de PACIFIC-studie in fase 3 met durvalumab na chemoradiotherapie een blijvend en robuust voordeel aan, inzake zowel OS als PFS, met een nooit eerder gerapporteerde ziektevrije overleving bij één derde van de patiënten (33%) na vijf jaar (versus 19% in de placebogroep) (zie figuur 3). Voor patiënten met gevorderd NSCLC en tot drie of vijf metastasen (oligo-gemetastaseerd NSCLC) toonden verschillende gerandomiseerde fase 2-studies met SABR consistent een verdubbeling aan van de mediane OS ten opzichte van een standaardgroep zonder SABR. Deze beloftevolle aanpak wordt momenteel verder onderzocht in de fase 3-studies SARON en NRG-LU 002. Prof. dr. Paul Germonpré (AZ Maria Middelares) opende zijn overzicht van het afgelopen jaar in het domein van de oncologie met de driejaarsupdate van de CHECKMATE 743-studie met nivolumab plus ipilimumab versus chemo in pleuraal mesothelioom, waarin de significant betere OS met immunotherapie (mediaan 18,1 maanden versus 14,1 maanden; HR 0,73, P=0,0020) verder bevestigd werd. Na drie jaar bleken in de immunotherapiegroep nog 23% van de patiënten in leven en 14% progressievrij versus respectievelijk 15% en 1% in de chemogroep. Het OS-voordeel was het sterkst in de niet-epithelioide subgroep (HR 0,48) en was duidelijk minder waarneembaar in de epithelioide subgroep (HR 0,85). Het werd uitsluitend geobserveerd in de PD-L1-positieve subgroep (HR 0,71 voor de subgroep met PD-L1 ?1%, versus HR 0,99 voor de subgroep met PD-L1 <1%). Terwijl beide studiearmen objectieve responsen lieten optekenen bij ongeveer 40% van de patiënten, was de responsduur met immuuntherapie duidelijk langer (mediaan 11,6 versus 6,7 maanden), en bleek na drie jaar in de immunotherapiegroep nog ongeveer een kwart van de responderende patiënten in verdere respons versus geen enkele patiënt in de chemotherapiegroep. Een verdere meldenswaardige nieuwe bevinding bij deze update was dat patiënten die hun immunotherapie dienden te staken omwille van behandelingsgerelateerde nevenwerkingen (17% van de patiënten) het inzake overleving of responsduur beter deden dan de totale patiëntenpopulatie in deze studiearm (37% versus 23% in leven na drie jaar, en mediane responsduur 20,0 versus 11,6 maanden). De driejaarsupdate van de CASPIAN-studie in 'uitgebreid stadium' kleincellig longcarcinoom toonde aan dat het OS-voordeel met durvalumab plus chemo versus chemo (HR 0,71) behouden bleef, met 18% versus 6% van de patiënten in leven na drie jaar (zie figuur 4). De fase 3-studie ATLANTIS met lurbinectedin en doxorubicin als tweedelijnsbehandeling van kleincellig longcarcinoom kon daarentegen geen enkel voordeel op de OS aantonen. In een fase 1-studie over de ≥2de lijnsbehandeling van patiënten met 'uitgebreid stadium' kleincellig longcarcinoom werden met het bispecifiek anti-CD3-/anti-DLL3-antilichaam tarlatamab 20% objectieve responsen opgetekend met een mediane responsduur van bijna negen maanden. Voorlopig zijn er hier nog geen biomerkers bekend die tot een betere selectie van de patiënten zouden kunnen leiden. In de fase 1-studie CHRYSALIS bij patiënten met EGFR-gemuteerd ( EGFRm) NSCLC met resistentie na osimertinib bleek de combinatie van het bispecifiek anti-EGFR-/anti-MET-antilichaam amivantamab en het anti-EGFR-TKI van de derde generatie lazertinib te resulteren in een objectief responscijfer (ORR) van ongeveer 40% en een mediane responsduur van 9,6 maanden. Monotherapie met amivantamab in deze populatie resulteerde in een 18% objectief responscijfer. Het anti-HER3-chemoconjugaat patritumab deruxtecan bleek in een andere fase 1-studie bij een gelijkaardige studiepopulatie (mediaan vier eerdere behandelingslijnen, 86% eerder behandeld met osimertinib) een 39% ORR en mediane responsduur van zeven maanden op te tekenen. In een fase 1-studie met het anti-TROP2-chemoconjugaat datopotamab deruxtecan werd bij voornamelijk resistente EGFRm NSCLC-patiënten (86% na falen van minstens drie eerdere behandelingslijnen) een 35% ORR en een 9,5 maanden mediane responsduur opgetekend. Na falen van osimertinib blijft chemo voorlopig evenwel nog de standaardbehandeling, verdere studies moeten uitwijzen waar en wanneer de nieuwere gerichte behandelingen ingezet zullen worden. Ook voor EGFRm NSCLC-patiënten met exon 20-insertiemutaties blijft chemo vooralsnog de standaardbehandeling, maar werden er recent in fase 1/2-studies met de EGFR exon 20-insertie TKI's mobicertinib en DZD9008, alsook met het bispecifiek anti-EGFR-/anti-MET-antilichaam amivantamab objectieve responsen opgetekend bij 30-40% van deze patiënten met een mediane responsduur van >3,5 tot 17,5 maanden en een mediane overleving van ongeveer twee jaar in twee van deze studies. Deze beloftevolle ontwikkelingen bieden verdere perspectieven voor deze patiënten, waarvoor momenteel amivantamab beschikbaar is in een medisch noodprogramma. Voor patiënten met eerder behandeld G12C KRAS-gemuteerd NSCLC werd in de fase 1/2-studie CODEBREAK100 met de KRAS-inhibitor sotorasib een 37% ORR opgetekend met een mediane responsduur van 11 maanden. De medicatie bleek actief bij tumoren met een reeks van verschillende concomitante mutaties waaronder STK11 en KEAP1. De EMA-goedkeuring valt hiervoor heel binnenkort te verwachten. Prof. dr. Johan Vansteenkiste (UZ Leuven) vatte zijn overzicht van de meest relevante nieuwe gegevens in het domein van de immuuntherapie aan met de eerste resultaten van de fase 3-eerstelijnsstudie POSEIDON bij PD-L1 ongeselecteerde, gevorderde NSCLC-patiënten waarin de combinatie van chemo met durvalumab plus tremelimumab een significant betere PFS (HR 0,72, P=0,0003) en OS (HR 0,77, P=0,0030) liet optekenen versus chemotherapie alleen.Een tweede experimentele groep in deze studie met chemo plus durvalumab (zonder tremelimumab) toonde een significant betere PFS aan (HR 0,74, P=0,0009), maar geen significant betere OS (HR 0,86, P=0,0758). Nooit-rokers evenmin als vrouwelijke patiënten bleken in deze studie geen voordeel te behalen bij de toevoeging van durvalumab plus tremelimumab aan chemo. De subgroep met tumorale PD-L1-expressie ≥50% had het meeste baat bij durvalumab plus tremelimumab (HR 0,65), terwijl een voordeel eveneens werd gezien in de subgroep met tumorale PD-L1-expressie <1% (HR 0,77). Opvallend werd er hier een relatief groter voordeel vastgesteld met chemo plus durvalumab plus tremelimumab bij patiënten met niet- plaveiselcellige histologie (HR 0,70) in vergelijking met patiënten met plaveiselcellige histologie (HR 0,88). Eveneens opvallend was de suboptimale zorg die de patiënten uit de groep met enkel chemo kregen na progressie, met slechts 33% immuuntherapie in latere lijn als direct gevolg van de zeer beperkte deelname van West- Europese en Noord-Amerikaanse centra in deze studie. Een verdere meldenswaardige vaststelling in deze studie was het gelijkaardig aantal stopzettingen van de behandeling omwille van nevenwerkingen in de groep met chemo plus durvalumab plus tremelimumab (15,5%) en de groep met chemo plus durvalumab (14,1%). De tweejaarsupdate van de fase 3-eerstelijnsstudie CHECKMATE 9LA bij PD-L1 ongeselecteerde, gevorderde NSCLC-patiënten toonde met twee cycli chemo plus nivolumab plus ipilimumab versus chemo alleen een hogere overleving aan met immuuntherapie (38% versus 26%), waarbij in deze studie in tegenstelling tot in de POSEIDON-studie geen effect van de tumorale PD-L1-expressie werd waargenomen op de OS (HRs 0,67, 0,70 en 0,67 bij respectievelijk PD-L1 <1%, ≥1% en ≥50%) (zie figuur 5). Een verdere update van de eerstelijnsstudie IMPOWER110 bij PD-L1 ≥1% gevorderde NSCLC-patiënten toonde met atezolizumab versus chemo geen significant OS-voordeel aan in de populatie met PD-L1≥1% (HR 0,83), maar wel in de populatie met hoge PD-L1-expressie (min of meer overeenstemmend met ≥50% tumorexpressie; HR 0,59, P=0,001).Een update van de eerstelijnsstudie EMPOWER-Lung-1 bij stadium IV-tumoren met PD-L1 ≥50% en niet-radicaal behandelbare, gevorderde NSCLC-patiënten in stadium III toonde met cemiplimab versus chemo een significant verbeterde OS aan (HR 0,57, P=0,0002), waarbij tevens voor een eerste maal prospectief werd aangetoond dat de mate van PD-L1-expressie boven de 50% cut-off positief geassocieerd bleek met een toenemend OS-voordeel. Een update van de eerstelijnsstudie KEYNOTE-598 bij gevorderde NSCLC-patiënten met tumoren met PD-L1 ≥50% toonde met pembrolizumab plus ipilimumab versus pembrolizumab alleen een gelijkaardige OS aan (HR 1,08, P=0,74) en een merkelijk hoger aantal behandelingsgerelateerde nevenwerkingen van graad 3-5 (35% versus 20%) alsook immuungerelateerde nevenwerkingen (20% versus 8%). Een vijfjaarsupdate van de KEYNOTE-024 eerstelijnsstudie bij gevorderde NSCLC-patiënten met tumorale PD-L1 ≥50% toonde met pembrolizumab versus chemo na vijf jaar een duidelijk betere OS aan met pembrolizumab (32% versus 16%). In deze studie kreeg een kwart van de patiënten een behandeling met pembrolizumab gedurende twee jaar (velen met een respons op de behandeling), waarvan 81% nog in leven was drie jaar na stopzetting van pembrolizumab (waarvan ongeveer één derde een tweede kuur immuuntherapie kreeg na herval). In de eerstelijnsstudie BFAST cohort C bij gevorderde NSCLC-patiënten met atezolizumab versus chemo bleek een kwantitatieve bepaling van de tumorale mutatielast (TMB) op basis van een bloedtest niet afdoende in staat om op basis van bTMB ≥16 de patiënten te selecteren die baat vinden bij deze immuuntherapie (primair eindpunt PFS HR 0,77, P=0,053; secundair eindpunt OS HR 0,87, P=0,35). Op dit ogenblik blijkt deze bepaling van tumorale mutatielast klinisch niet bruikbaar. Professor Vansteenkiste merkte bij zijn overzicht van de eerstelijns immunotherapiestudies bij NSCLC terecht op dat voor gevorderde NSCLC geen plaats meer is voor verdere studies met chemo alleen als comparator daar dit vandaag geen standaardoptie meer is voor deze patiënten. Hij sloot zijn presentatie af met de conclusie dat in afwezigheid van directe vergelijkende studies tussen de verschillende, nieuwe immunotherapeutische eerstelijnsopties, subgroepanalyse en multidisciplinair overleg zullen helpen om de beste behandelingskeuze te maken voor een specifieke patiënt met een specifieke tumor. De meeting werd afgesloten met een interactieve discussieronde met alle deelnemers, waarna co-chair professor Geets iedereen reeds van harte uitnodigde voor een ongetwijfeld evenzeer boeiende 16de editie in 2022!