...
Prof. dr. Vibeke Kruse (AZ Nikolaas) en prof. dr. Jean-François Baurain (Institut Roi Albert II) bespraken adjuvante therapie, dr. Joseph Kerger (UC Louvain) de behandeling van BRAF-gemuteerd gemetastaseerd melanoom en prof. dr. Oliver Bechter (UZ Leuven) onderzocht nieuwe behandelingen voor gemetastaseerd melanoom. We brengen hier verslag uit van de educatieve sessies. Standard of careAdjuvante behandeling na resectie van stadium III-melanoom verbetert de prognose significant. Fase III-studies bepaalden PEMBRO (KEYNOTE-54, New Engl J Med 2018), NIVO (CheckMate 238, New Engl J Med 2017) en combinatie BRAFi/MEKi D + T bij BRAFV600-mutatie (COMBI-ID, New Engl J Med 2017) als adjuvante therapie na resectie van stadium III-melanoma. Dr. Kruse besprak de langetermijnresultaten van deze studies. Geactualiseerde resultaten van KEYNOTE-54 na 3,5 jaar bekrachtigden de superioriteit van PEMBRO. De RFS bereikte in de pembrolizumabgroep 59,8% vs. 41,4% in de placebogroep (1). Checkmate 238 toonde bij een update na vier jaar vergelijkbare resultaten. De RFS bedroeg voor NIVO 52% vs. 41% voor IPI (2). De vijfjaarsanalyse van COMBI-ID bevestigde het voordeel van adjuvant D + T. De RFS voor NIVO was 52% vs. 36% voor placebo (HR: 0,51) (3). "D + T en PD-1 Al zijn standard of care na volledige resectie van een BRAF V600-gemuteerd melanoom in stadium III", stelde dr. Kruse vast. Het panel was unaniem dat efficiëntie van BRAFi/MEKi en PD-1 Al, als adjuvante therapie, vergelijkbaar is.Doelgerichte behandeling heeft een protectief effect bij het begin van de behandeling met recidieven na onderbreking terwijl deze vroeger optreden onder immunotherapie, maar op langere termijn zijn de resultaten vergelijkbaar. Het nevenwerkingsprofiel is verschillend en bepaalt bij patiënten met BRAFV600-mutant melanoom de therapiekeuze. Immunotherapie kan chronische nevenwerkingen veroorzaken die kunnen persisteren - ook na het onderbreken van de therapie -, terwijl de nevenwerkingen van de doelgerichte behandeling acuut optreden, potentieel ernstig, maar reversibel zijn. Pyrexie was in COMBI-ID de frequentste nevenwerking met weerslag op de behandeling. Dr. Kruse besprak de fase III-studie COMBI-APlus die een klinisch bruikbaar algoritme testte om pyrexie tijdens D+T-behandeling aan te pakken. De onderzoekers onderbraken beide geneesmiddelen bij het begin van pyrexie (temperatuur ≥ 38 °C) en herstartten onmiddellijk met dezelfde dosis zodra patiënten gedurende ≥ 24 uur symptoomvrij waren. Ze observeerden significant minder pyrexie in vergelijking met historische controle in COMBI-AD (4). Hoogrisicomelanoom in stadium II: immunotherapie adjuvant werktFase III-studie Keynote-617, voorgesteld op ESMO 2021, vergeleek PEMBRO met placebo bij patiënten na volledige resectie van stadium IIB/C-melanoom. De studie includeerde 976 patiënten (64% stadium IIB, 34,8% stadium IIC) en bereikte haar objectief. RFS na één jaar bedroeg in de PEMBRO-groep 90,5% vs. 83,1% in de placebogroep (HR 0,6550, p= 0,00658). Bijwerkingen van graad ≥ 3 traden op bij 16,1% van de patiënten behandeld met PEMBRO (5). "Stadium II-melanoom is een indicatie voor adjuvante behandeling met PEMBRO zodra er een goedkeuring is", besloot dr. Baurain. Melanomen in stadium IIB en C en IIIA adjuvant behandelen? ControverseDr. Kruse en dr. Baurain merkten beiden op dat in stadium IIIA het overlevingsvoordeel in vergelijking met placebo gering was. De vijfjaarsoverleving bedroeg in de COMBI-ID in stadium IIIA (AJCC 8th ed.) met D+T 70% vs. 71% in de placebogroep (HR 0,63) en de 3,5-jaarsoverleving was in de KEYNOTE-54 met immunotherapie in stadium IIIA (AJCC 7th ed.) 80,8% vs. 70,8% met placebo (HR 0,83). Een lymfekliermetastase van minder dan 1 mm was een exclusiecriterium. Het geringe voordeel en het risico op nevenwerkingen van deze - bij vele patiënten in deze subgroep onnodige - behandeling bemoeilijkt de beslissing. De panelleden hadden hierover verschillende inzichten, maar besloten unaniem dat er een nood is aan prognostische en predictieve merkers. Neoadjuvante behandeling veelbelovend, maar nog geen standard of careNederlandse onderzoekers vonden in fase 1b/2-studies dat IPI + NIVO neoadjuvant actief was en observeerden bij een hoog percentage van patiënten met een melanoom in stadium IIIB-C een volledige pathologische respons. De PRADO-studie bepaalde het klinische beleid op basis van de pathologische respons in de index lymfeklier na neoadjuvante behandeling met IPI + NIVO. Ze zagen opnieuw een hoog percentage pathologische respons, met aanvaardbare toxiciteit. Ze lieten totale lymfeklierresectie weg bij een groot aantal patiënten. Langere follow-up is echter nodig (6). "We kunnen waarschijnlijk betere resultaten bekomen met neoadjuvante behandeling, maar dit is nog geen standard of care", benadrukte prof. Baurain. De panelleden overwogen wel neoadjuvante behandeling bij gevorderd stadium III op de grens van de resecabiliteit, maar bij voorkeur in een klinische trial. Combinatie-immunotherapie adjuvant alleen bij stadium IV-melanoomDe fase II-studie IMMUNED toonde dat combinatietherapie werkzaam is bij patiënten met stadium IV-melanoom zonder aantoonbare ziekte na operatie of radiotherapie. De onderzoekers vergeleken bij 167 patiënten NIVO + IPI en NIVO vs. placebo en weerhielden een statistisch significant langere RFS met NIVO + IPI (HR 0,23, p<0,0001) en NIVO (HR 0,56, p = 0,011) vs. placebo (7). Deze resultaten zijn niet in overeenstemming met deze van de fase III-studie CheckMate 915 die geen voordeel aantoonde van adjuvante therapie met NIVO + IPI vs. NIVO bij patiënten met gereseceerd stadium IIIB-D/IV-melanoom (8). "We kunnen de genezing na operatie verbeteren met combinatie-immunotherapie na chirurgie voor melanoom, maar alleen in stadium IV", concludeerde prof. Baurain. Standard of care gemetastaseerd melanoom met BRAF V600-mutatieBRAFi/MEKi en immunotherapie zijn standaardbehandelingen. Fase III-studies hebben de efficiëntie van deze behandelingen vastgesteld voor PEMBRO (KEYNOTE-006, New Eng J Med 2015), NIVO en NIVO + IPI (CheckMate 067, N Eng J Med 2015), vemurafenib + cobimetinib ( N Eng J Med 2014), dabrafenib + trametinib (COMBI-d, N Eng J Med 2014, COMBI-v, N Eng J Med 2014 ) en encorafenib + binimetinib (COLOMBUS, The Lancet Oncol 2018). Dr. Kerger vatte de updates van KEYNOTE-006, CheckMate 067, en de gecombineerde resultaten van COMBI-v en COMBI-d en COLOMBUS samen (figuur 1). BRAFi/MEKi induceren een snel antwoord, met PD-1 Al en combinatie PD-1 Al en CTLA4 Al is het antwoord langzamer, maar duurzaam. Dit vertaalt zich in mediane PFS en vijfjaars-OS die voor BRAFi en MEKi resp. 11-15 maanden en 34% bedraagt, voor PD-1 Al 6-7 maanden en 44% en voor combinatie PD-1 Al en CTLA-4 Al 11,5 maanden en 52%. Zowel doelgerichte behandeling als immunotherapie hebben een hanteerbaar bijwerkingsprofiel. De combinatie PD-1 Al en CTLA-4 Al is daarentegen toxisch. In recente studies had NIVO 3 mg/kg + IPI 1 mg/kg een slechter veiligheidsprofiel dan NIVO 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg en bepaalden de eerste twee doses de werkzaamheid en toxiciteit. In de therapiekeuze voor patiënten met BRAFV600-mutatie houden we rekening met deze factoren. Ook uitgebreidheid en agressiviteit van de tumor en patiëntgerelateerde factoren zijn bepalend. Prognostische of predictieve biomerkers zijn, behalve NRAS/BRAF/cKit nog niet beschikbaar, noteerde dr. Kerger. Hersenmetastasen vormen een klinisch moeilijke situatie. Dr. Kerger besprak de fase 2-studie COMBI-MB waarin 58% van de patiënten met asymptomatisch BRAFV600-mutant melanoom en hersenmetastasen met D + T een intracranieel antwoord hadden. Bij patiënten die al lokale therapie hadden gekregen, was het antwoord 44%. De duur ervan was relatief kort en de mediane PFS bedroeg 5,6 maanden (CI 5,3-7,4) (9). Fase II-studie CheckMate 204 rapporteerde voor NIVO + IPI bij asymptomatische hersenmetastasen een respons van 55% en in de symptomatische groep 16,7% (10). Het antwoord in de asymptomatische groep was duurzaam met PFS na 9 maanden van 59,5% (11). Prof. dr. Kerger gaf de volgende richtlijnen voor de eerstelijnsbehandeling van BRAF V600- gemetastaseerd melanoom (zie tabel). Relatlimab en NIVO: een nieuwe standaard in eerste lijn?RELATIVITY-047 toonde de werkzaamheid in eerste lijn bij gemetastaseerd melanoom van LAG-3-antilichaam relatlimab (RELAT) in combinatie met NIVO. Lymfocytenactivatiegen-3 (LAG-3) reguleert een checkpoint signaalpad dat de T-celactiviteit remt. De fase II/III-studie RELATIVITY-047 randomiseerde 714 patiënten tussen RELAT + NIVO vs. NIVO in monotherapie. De PFS bereikte 10,1 maanden in de experimentele groep vs. 4,6 maanden in de controlegroep (HR 0,75, p= 0,0055). De tolerantie van de combinatie was goed. De incidentie van graad 3/4-bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling was hoger in de groep met RELAT + NIVO (18,9%) versus NIVO (9,7%), maar lager dan met IPI + NIVO (55%) in de Checkmate-067 studie (12). "RELAT + NIVO kan een nieuwe standaardbehandeling worden in eerste lijn", vermeldde dr. Kerger. Optimale sequentie BRAFi/MEKi en PD-1 Al: vraagteken blijftIn een retrospectieve analyse vond Warner A.B. geen verschil tussen beide behandelingssequenties (13). Dr. Kerger besprak de prospectieve fase II- studie SECOMBIT die drie sequentiële benaderingen onderzocht: A) encorafenib + binimetinib tot progressie, gevolgd door IPI + NIVO, B) de omgekeerde volgorde en C) encorafenib + binimetinib gedurende 8 weken, gevolgd door IPI + NIVO tot progressie, met daarna herintroductie van encorafenib + binimetinib. Bevindingen toonden een trend in OS-voordeel voor de laatste twee sequenties (14). Starten met BRAFi/MEKi zou een immunomodulerend effect hebben en wordt ook getest in een van de groepen van de fase II-studie EORTC EBIN (NCT03235245). Ook andere trials zijn nog bezig. "Er zijn nog geen harde prospectieve gegevens over de optimale volgorde van BRAFi/MEKi en PD-1 Al", concludeerde dr. Kerger. Triplet therapie: is meer beter?Dr. Kerger besprak hier de combinatie van doelgerichte therapie en immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom. In de kleinere fase II-trial toonde de combinatie D + T +PEMBRO een numeriek, maar niet significant voordeel in PFS maar met meer nevenwerkingen (15). De resultaten van twee recente fase III-studies zijn tegenstrijdig. Fase III-studie COMBI-I kon geen significante betere mediane PFS bereiken met spartalizumab + D + T vs. D + T resp. 16,2 en 12 maanden (HR: 0,820, p = 0,042). Graad III-nevenwerkingen kwamen voor bij 55% van de patiënten behandeld met triplet vs. 33% met de doublet (16). De gerandomiseerde fase III-studie IMspire 150 bereikte haar einddoel wel. De PFS was in de tripletgroep vemurafenib + cobimetinib en atezolizumab 15,1 maanden (11,4-18,4) vs. 10,6 maanden (9,3-12,7) met de doublet vemurafenib + cobimetinib (HR: 0,78, p = 0,0249). Graad 3/4-toxiciteit was vergelijkbaar, resp. 79% en 73% (17). "BRAF-gerichte therapie in combinatie met anti-PD(L)-1 is efficiënt, maar de vraag of deze aanpak superieur is aan een sequentiële behandeling is niet beantwoord. Toxiciteit beperkt het gebruik van triplets", besloot dr. Kerger . Onderzoek naar nieuwe behandeling gemetastaseerd melanoomDe overvloed aan componenten die deel uitmaken van het immuunsysteem maakt het onderzoek naar nieuwe behandelingen zeer complex, legde prof. Bechter uit en hij illustreerde dit met drie denksporen. Gepersonaliseerde, tumorspecifieke, therapeutische vaccinsNeoantigenen zijn het doelwit van effectieve tumorgerichte T-celrespons. Kankervaccins zijn ontworpen om tumorspecifieke T-celresponsen te versterken door actieve immunisatie. Bovendien is er epitoopverspreiding naar neoantigenen die niet in het vaccin zijn opgenomen. Fase IB-studies hebben het concept bevestigd (18). Herprogrammering micro-omgeving tumorDe tumorale micro-omgeving is een ingewikkeld en complex netwerk van cellen, moleculen en paracriene factoren die nauw verbonden zijn met melanoomcellen. Deze interacties zijn een belangrijke factor die de tumorgroei en het antwoord op therapeutische interventies beïnvloedt. Hij besprak drie moleculen waarvan het werkingsmechanisme gericht is op het ecosysteem van het melanoom door een beïnvloeding van de micro-omgeving van de tumor en die in fase II-studies een positief signaal gaven.Bexmarilimab, een nieuw gehumaniseerd antilichaam dat zich richt naar Clever-1 (common lymphatic endothelial and vascular endothelial receptor-1) (19), lenvatinib een multikinaseremmer o.a. werkzaam door angiogenese-inhibitie (20) en alrizomadlin een MDM2-p53-antagonist die p53- gemedieerde apoptose herstelt en immunomodulerend werkt (21). Voorkomen van primaire en secundaire resistentieMechanismen hiervoor zijn het gebruik van alternatieve checkpoints, het verhogen van de effectiviteit van checkpointremmers en de activatie van de T-cel-functie. Cytokines hebben een belangrijke functie. IL-2 is een pleitroop cytokine dat transcriptionele programma's controleert, maar ook T-cellen reguleert en kan compenseren van een deficiëntie in het antigenpresentatiesysteem. Prof. Bechter besprak de fase 2-studie PIVOT-02 die interleukine-2 pathway agonist bempegaldesleukin (BEMPEG) plus nivolumab in eerstelijns gemetastaseerd melanoom beoordeelde en bemoedigende resultaten toonde (22). Een fase III-studie is bezig. Bifunctionele anti-PD/IL 2-moleculen zijn, besprak dr. Bechter, waarschijnlijk een meer fysiologisch en efficiënte manier om deze beide medicaties te combineren. De panelleden bespraken tijdens de discussie ook intralesionele behandeling met T-VEC (talimogene laherparepvec, een bewerkte vorm van het herpes-simplexvirus) en TIL's (infusie van tumorinfiltrerende lymfocyten afkomstig uit de tumor na ex-vivo expansie).