Triple negatieve borstkanker: is er een rol voor immunotherapie?

Op basis van de bevindingen van de IMpassion130-studie bevelen internationale richtlijnen nu atezolizumab + nab-paclitaxel aan voor patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde triple negatieve borstkanker (TNBC) met een PD-L1-expressie. Op dit virtueel ESMO 2020-congres presenteerde dr. Leisha Emens van het Hillman Cancer Center in Pittsburgh de definitieve analyse van de globale overleving van deze studie. De IMpassion130-studie randomiseerde 902 patiënten met een gemetastaseerde of lokaal gevorderde TNBC naar atezolizumab + nab-paclitaxel of naar placebo + nab-paclitaxel. In de totale populatie was er een numeriek maar niet significant voordeel voor de groep die nab- paclitaxel + atezolizumab kreeg (21,0 versus 18,7 maanden; HR 0,87; p=0,077). Subanalyse toonde echter wel een klinisch belangrijke verlenging van de overleving van 7,5 maanden met atezolizumab + nab- paclitaxel versus nab-paclitaxel + placebo bij PD-L1-positieve patiënten (25,4 versus 17,9 maanden; HR, 0,67) (figuur 1). Belangrijk om vast te stellen is dat de 3-jaarsoverleving in de PD-L1-populatie met atezolizumab + nab-paclitaxel 36% bedroeg versus 22% in de groep die placebo + nab-paclitaxel kreeg, wat het langdurige voordeel van atezolizumab bij TNBC-patiënten aantoont. Omgekeerd werd bij PD-L1-negatieve patiënten geen teken van werkzaamheid waargenomen (1). De resultaten van de gelijkaardige IMpassion131, gepresenteerd door prof. dr. David Miles van het Mount Vernon Cancer Centre in Northwood, werden geacht de data van de Mpassion130-studie te bevestigen. De IMpassion 131 randomiseerde op 2:1-wijze patiënten met een lokaal gevorderd inoperabel of een gemetastaseerd TNBC naar atezolizumab 840mg d1 & d15 plus paclitaxel 90mg/m2 d1, d8 & d15, beiden in een 28-daags schema, of naar paclitaxel in een zelfde schema + placebo. Het primaire objectief was progressievrije overleving. De resultaten die op ESMO 2020 werden voorgesteld waren zowel teleurstellend als onverwacht. De progressievrije overleving - het primaire eindpunt van de studie - was niet significant verschillend met atezolizumab plus paclitaxel versus placebo in zowel de PD-L1-positieve (6,0 versus 5,7 maanden; HR 0,82; p=0,20) als in de intent-to-treat (ITT)-populatie (5,7 versus 5,6 maanden; HR 0,86) (figuur 2). Een eerste interimanalyse van de globale overleving, met overlijdens in slechts 27% van de ITT-populatie, toonde een numeriek verschil eerder in het nadeel van de combinatie atezolizumab plus paclitaxel. Een update met overlijdens in 47% van de ITT-populatie zwakte dit negatieve effect op overleving al wat af. Mediane overleving in de PD-L1-positieve groep is 22,1 voor combinatie atezolizumab + paclitaxel versus 28,3 maanden voor de vergelijkingsarm met paclitaxel alleen. Hetzelfde werd waargenomen in de ITT-populatie (19,2 versus 22,8 maanden). Het veiligheidsprofiel van beide armen was consistent met wat we al weten uit andere trials met deze schema's. Prof. Miles besloot dan ook dat de mogelijke redenen voor het contrast met het voordeel gezien in de IMpassion130-studie (atezo + nab-paclitaxel) verder moet worden onderzocht (2). Een laatste studie met atezolizumab is de IMpassion 031-studie, een neo-adjuvante studie bij TNBC-patiënten, gepresenteerd door prof. dr. Nadia Harbeck van de Ludwig Maximilians University Hospital in München. In deze internationale gerandomiseerde, dubbelblinde studie werd gekeken naar het effect van het toevoegen van atezolizumab aan een klassieke preoperatieve chemotherapie. Patiënten kregen gedurende 12 weken een tweewekelijkse behandeling met nab-paclitaxel gevolgd door 4 cycli van een chemocombinatie met doxorubicine/ cyclophosphamide. Ze werden gerandomiseerd naar het al dan niet toevoegen van atezolizumab aan deze behandeling. Patiënten in de atezolizumabgroep kregen wanneer ze een pathologische complete respons vertoonden bij chirurgie, nog 11 dosissen atezolizumab. 333 patiënten werden gerandomiseerd en 307 waren beschikbaar voor een eerste analyse. Pathologische complete remissie was één van de primaire eindpunten van de studie en toonde een absoluut verschil van 16,5% in het voordeel van die patiënten die atezolizumab aan hun behandeling toegevoegd kregen in de intent-to-treat (ITT) populatie (57,6% vs 41,1%; p = 0,0044). Een opsplitsing naar PD-L1-status toonde een nagenoeg identiek beeld met telkens een hogere completere remissie voor de groep die atezolizumab kreeg in vergelijking met placebo, zowel dus voor de PD-L1-positieve (absoluut verschil 19,5%) als voor de PD-L1-negatieve groep (absoluut verschil 13,3%). Indrukwekkende gegevens toch wel en bovendien interessant om vast te stellen dat het voordeel van atezolizumab onafhankelijk was van de PD-L1-status. Dit is heel anders dan de gegevens die hierboven beschreven werden in de gemetastaseerde omgeving waar het voordeel van atezolizumab echt beperkt is tot de PD-L1-positieve patiënten. Resultaten zijn wel in overeenstemming met de gegevens van de KEYNOTE-522, waar pembrolizumab werd toegevoegd aan een chemotherapie bestaande uit een anthracycline, taxaan en platine. Ook deze studie heeft onafhankelijk van PD-L1-status een statistisch significante verbetering van de pathologische complete remissie aangetoond in die arm die pembrolizumab toegevoegd kreeg (3). Ten slotte vermelden we in deze populatie van gemetastaseerde triple negatieve borstkankerpatiënten nog de fase III-studie ASCENT, gepresenteerd door dr. Bardia van de Harvard Medical School in Boston. Deze wereldwijde, open-label, gerandomiseerde fase III-studie vergeleek sacituzumab govitecan (10 mg/kg IV) met een single-agent chemotherapie vrij te kiezen door de behandelende geneesheer uit capecitabine, eribuline, vinorelbine of gemcitabine en dat bij 468 patiënten met een recidiverende of een refractaire TNBC, negatief voor hersenuitzaaiingen, en na twee of meerdere chemotherapiebehandelingen (waaronder een taxaan) voor uitgezaaide ziekte. Sacituzumab govitecan bestaat uit een anti-Trop-2-antilichaam gekoppeld aan SN-38, de actieve metaboliet van irinotecan. Mediane progressievrije overleving, het primaire eindpunt, was aanzienlijk langer met sacituzumab govitecan versus single agent monotherapie (5,6 maanden versus 1,7 maanden; [HR] 0,41; p<0,0001). Mediane globale overleving bedroeg 12,1 maanden met sacituzumab govitecan vergeleken met 6,7 maanden in de single agent chemotherapie (HR 0,48; p<0,0001) (figuur 3). Objectieve responspercentages waren respectievelijk 35% en 5% ( p<0,0001). Sacituzumab govitecan was een veilige behandeling met goed beheersbare behandelingsgerelateerde bijwerkingen (4). Referenties: 1. L.A. Emens et al, IMpassion130: Final OS analysis from the pivotal phase III study of atezolizumab + nab-paclitaxel vs placebo +nab-paclitaxel in previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer,