San Antonio Breast Cancer Symposium 2021: een overzicht

In deze BOhN bespreken we een aantal belangrijke presentaties bij patiënten met hormoonreceptorpositieve borstkanker (HR+). In de volgende BOhN (maart 2022) mag u een samenvatting verwachten van de post-San Antonio Meeting, georganiseerd door Institut Bordet in samenwerking met de BSMO. Het is geweten dat tamoxifen de 15-jarige sterfte aan borstkanker met een derde verlaagt bij ER- positieve ziekte. Aromatase-inhibitoren (AI's) zijn effectiever dan tamoxifen (TAM) bij postmenopauzale vrouwen. Bij premenopauzale vrouwen zijn ze echter niet effectief. Vraag is of AI's ook zouden kunnen gunstig zijn bij premenopauzale vrouwen als deze eveneens werden behandeld met ovariële suppressie. Om deze vraag te beantwoorden voerden Bradley en collega's (Universiteit van Oxford) een meta-analyse uit op individuele patiëntgegevens uit vier studies. Een totaal van 7.030 premenopauzale vrouwen met ER-positieve borstkanker in een vroeg stadium en die ovariële suppressie kregen, werden gerandomiseerd naar een aromataseremmer of naar tamoxifen. De vrouwen werden ofwel drie jaar (ABCSG-12-studie) of vijf jaar (SOFT-, TEXT- en HOBOE-studies) behandeld. Mediane follow-up bedroeg acht jaar. Van de 7.030 vrouwen was 40% klierpositief. De primaire uitkomsten voor deze meta-analyse waren de tijd tot invasief borstkankerrecidief (op afstand, locoregionaal of een nieuwe contralaterale primaire borstkanker) en borstkankersterfte. Wanneer TAM wordt vergeleken met AI's, blijkt het recidiefpercentage over vijf jaar respectievelijk 10,1% en 6,9% te zijn, en over tien jaar 17,5% en 14,7%. Het jaarlijkse recidiefpercentage was gemiddeld 21% lager met AI's dan met TAM (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,69-0,90; p = 0,0005). Het grootste voordeel voor AI's werd gezien in jaar 0 tot 4, de periode waarin patiënten effectief een andere behandeling kregen, met een ratio van 0,68 (99% BI: 0,58-0,80). In de periode van de jaren vijf tot negen werd er geen verder voordeel of verlies van voordeel waargenomen (rate ratio 0,98, 99% BI: 0,73-1,32). Slechts beperkte follow-upgegevens waren beschikbaar na jaar tien. Recidief op afstand was ook lager met een ratio van 0,83 (95% BI: 0,71-0,97, p = 0,02). Het absolute risico op borstkankerrecidief was na tien jaar 1,9% lager in de groep die een behandeling met een AI kreeg in vergelijking met de groep die TAM kreeg (12,1% vs. 10,2%). Borstkankersterftecijfers waren echter vergelijkbaar voor beide groepen. Prof. Bradley concludeerde dat het gebruik van een aromataseremmer in plaats van tamoxifen bij premenopauzale vrouwen onder ovariële suppressie, het risico op recidief van borstkanker vermindert met ongeveer 21% en het recidief op afstand met 17%. Een effect op de mortaliteit aan borstkanker of op de algehele overleving werd niet waargenomen. Langetermijnfollow-up is nodig om dit effect verder te beoordelen.Aansluitend bij de vorige studie presenteerde prof. Regan (Dana Farber Cancer Institute, Boston) een update van de TEXT- en SOFT-studies. Beide studies werden in 2003 opgestart om bij premenopauzale vrouwen met HR+ vroegtijdige borstkanker na te gaan of het in eerste instantie zinvol is om ovariële suppressie toe te voegen aan de behandeling met TAM, in het bijzonder bij vrouwen die premenopauzaal blijven na chemotherapie (SOFT). Daarnaast werd ook nagegaan of de AI exemestane meer voordelen met zich meebracht dan TAM (SOFT & TEXT). Resultaten van deze studies werden reeds gepresenteerd en gepubliceerd met een mediane follow-up van vijf en acht jaar. Daaruit bleek dat door het toevoegen van OFS aan TAM zowel het risico op herval als het risico op overlijden verminderd was. Een nog grotere vermindering van het risico op herval, maar niet op overlijden, werd gezien met exemestane (EXE) in combinatie met OFS in vergelijking met TAM + OFS. In de huidige update was de mediane follow-up voor SOFT en TEXT respectievelijk 12 en 13 jaar, met 76% van de patiënten nog in leven. In de figuur hieronder zijn de inclusiecriteria en het ontwerp van beide studies nog eens weergegeven. De SOFT-studie toont na een mediane follow-up van 12 jaar dat het toevoegen van OFS aan TAM in vergelijking met TAM alleen zorgt voor een absolute vermindering in het risico op herval op afstand van 1,4% (HR:0,90; 95% BI 0,71-1,14) en in het risico op overlijden van 2,3% (HR:0,78; 95% BI 0,60-1,01). Het toevoegen van OFS aan EXE in vergelijking met TAM alleen toont absolute vermindering in het risico op herval op afstand van 3% (HR: 0,75; 95% BI 0,59-0,97) en in het risico op overlijden van 2,6% (HR: 0,80; 95% BI 0,62-1,04). Wanneer de combinatie OFS + TAM vergeleken wordt met OFS + EXE (SOFT & TEXT) dan is er met een mediane follow-up van 12 jaar een voordeel voor OFS + EXE, met een absolute vermindering in het risico op herval van 1,8% (HR: 0,83; 95% BI 0,70-0,98) en in het risico op overlijden van 1% (HR: 0,93; 95% BI 0,78-1,11). Wanneer de patiëntengroep die geen voorafgaande chemotherapie kreeg, bekeken wordt dan merken we dat na 12 jaar meer dan 95% van die patiënten nog in leven is, en dat het toevoegen van OFS aan TAM of aan EXE geen noemenswaardige winst met zich meebrengt. Wanneer echter de patiëntengroep bekeken wordt die wel chemotherapie kreeg en waarvan 57% positieve okselklieren vertoont, dan merken we dat het toevoegen van OFS aan TAM een absolute vermindering in het risico op herval op afstand van 2,6% en op overlijden van 4,7% met zich meebrengt. Hetzelfde wordt vastgesteld bij de toevoeging van OFS aan EXE met respectievelijk een vermindering van 4,5% en 4%. De vermindering in het risico op herval met EXE + OFS in vergelijking met TAM + OFS is vergelijkbaar met wat gezien wordt bij postmenopauzale patiënten. Het verschil is aanzienlijk bij hoogrisicopatiënten. Zo bedraagt het overlevingsvoordeel voor de combinatie EXE + OFS bij patiënten met een HER2-negatieve borstkanker die ook chemotherapie kregen 3,3% bij een follow-up van 12 jaar. Prof. Regan besloot dat deze analyses van SOFT en TEXT met een follow-up van 12 jaar, bevestigen dat het toevoegen van OFS aan TAM of aan EXE de relatieve vermindering in het risico op herval en op overlijden bevestigt. Hoogrisicogevallen hebben duidelijk meer baat bij het toevoegen van OFS.Een eerder analyse van de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie MONALEESA-2 wees eerder dit jaar al uit dat de combinatie van ribociclib (RIBO) en letrozole (LET) de globale overleving (OS) significant verhoogde in vergelijking met de combinatie placebo + LET bij postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2- geavanceerde borstkanker. De mediane OS bedroeg 63,9 maanden voor de combinatie RIBO + LET vs. 51,4 maanden voor placebo + LET (HR= 0,76; 95% BI, 0,63-0,93: P = 0,004) (1). Gedurende SABCS 2021 presenteerde prof. Joyce O'Shaughnessy (Baylor University) een verkennende OS-analyse van de patiënten in deze MONALEESA-2 in subgroepen gebaseerd op de locatie van de metastasen, aantal metastatische locaties en de voorafgaande behandeling. De grafieken hieronder tonen een overlevingsvoordeel in alle subgroepen voor die patiënten die RIBO + LET als behandeling kregen in vergelijking met placebo + LET. Subgroepen die bekeken werden, waren metastases in het bot, metastases in de lever, het aantal metastatische sites (meer of minder dan drie) en het al dan niet krijgen van voorafgaande chemotherapie. Een overlevingsvoordeel werd zowel gezien voor die patiënten die RIBO + LET kregen, zowel na vijf jaar als na zes jaar. Prof. O'Shaughnessy concludeerde dan ook dat deze subgroepanalyse van de MONALEESA-2-studie een verbeterde globale overleving aantoonde voor de eerstelijnscombinatie RIBO + LET in vergelijking met placebo +- LET bij postmenopauzale vrouwen met een HR+/HER2- geavanceerde borstkanker, onafhankelijk van de lokalisatie van de metastases, het aantal lokalisaties met metastases, en het al dan niet krijgen van voorafgaandelijke (neo)adjuvante chemotherapie. Een interessante fase 3-studie met een 'nieuw' hormonaal product werd voorgesteld door prof. Bardia (Massachusetts General Hospital, Boston). Ook een aantal Belgische centra namen aan deze studie deel (UZ Leuven, CHU UCL Namur & Institut Jules Bordet). Hormonale behandeling in combinatie met een CDK4/6-inhibitor is de huidige standaardbehandeling voor vrouwen met een oestrogeenreceptorpositieve (ER+)/ HER2- eerstelijns gemetastaseerde borstkanker (mBC). Wel ontwikkelen de meeste patiënten met een ER+ mBC op termijn progressie op hun ziekte, met soms ook de ontwikkeling van Estrogen Receptor 1 (ESR1) -mutaties (mESR1). In deze post-CDK4/6- inhibitorsetting merken we dat een hormonale monotherapie (bv. fulvestrant) slechts een mediane progressievrije overleving (mPFS) oplevert van ongeveer twee maanden. De noodzaak voor een betere endocriene behandeling voor patiënten met een ER+/HER2- mBC is dan ook groot. Elacestrant (ELA) is een orale Selective Estrogen Receptor Degrader (SERD) die ER blokkeert en zowel de inductie van estradiol-afhankelijke gentranscriptie als celproliferatie in ER+ BC-cellijnen inhibeert (2). In monotherapie vertoonde ELA een zekere werkzaamheid (inclusief bevestigde partiële responses (PR) in een fase I-onderzoek bij zwaar voorbehandelde postmenopauzale vrouwen met ER+/HER2-mBC. Respons werd gezien bij patiënten die eerder werden behandeld met fulvestrant en een CDK4/6-inhibitor, evenals bij patiënten met een aandoening die ESR1-mutaties herbergt (3). De EMERALD fase 3-studie beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid van monotherapie met ELA bij eerder behandelde patiënten met ER+/HER2-mBC. Patiënten in de studie vertoonden progressie na één tot twee lijnen endocriene therapie voor geavanceerde ziekte waarvan één lijn met een CDK4/6-remmer. Ze mochten ook één lijn chemotherapie gekregen hebben voor hun gevorderde ziekte. De studie randomiseerde 477 patiënten tussen ELA 400mg dagelijks en een hormonale behandeling naar keuze van de onderzoeker (fulvestrant, anastrozole, letrozole, exemestane). Primaire eindpunten waren PFS in de totale patiëntenpopulatie en PFS in de groep die een mESR1 vertoonde. Uit de patiëntkenmerken bleek dat ongeveer de helft van de gerandomiseerde patiënten een ESR1-mutatie vertoonde. Het merendeel van de patiënten had minstens één voorafgaande hormonale behandeling gekregen en slechts een kwart van hen had ook chemotherapie gehad in de gemetastaseerde setting. ELA toonde een statistisch significante en klinisch waardevolle verbetering van de PFS versus de huidige standaardbehandeling bij patiënten met ER+/HER2- gemetastaseerde borstkanker na behandeling met een CDK4/6-inhibitor. ELA vertoonde 30% reductie van het risico op progressie of overlijden bij deze patiënten. In de patiëntengroep met een ESR1-mutatie bedroeg de vermindering van het risico op progressie zelfs 45%! Wanneer ELA vergeleken werd met fulvestrant (FUL) dan werden de hierboven beschreven resultaten bevestigd. ELA toonde een mediane PFS van 2,79 maanden versus 1,94 maanden voor FUL in de totale populatie (HR 0,684; 95% BI 0,521-0,897; P = 0,0049). In de patiëntengroep met een ESR1-mutatie bedroeg de mediane PFS voor de patiënten onder ELA 3,78 maanden versus 1,87 maanden bij een behandeling met FUL (HR 0,504; 95% BI 0,341-0,741; P = 0,0005). Momenteel kan er voor OS nog geen statistisch significant verschil gezien worden, al kunnen we wel een trend in het voordeel van ELA zien zowel in de totale populatie als bij die patiënten die mESR1 vertonen. Een finale analyse zal plaatsvinden eind 2022/begin 2023. ELA wordt zeer goed verdragen. Slechts 7,2% van de met ELA behandelde populatie vertoonde een nevenwerking van graad 3 of 4 gerelateerd aan de behandeling (TRAE). Slechts bij 6,3% van de patiënten die met ELA behandeld werden, moest de behandeling onderbroken worden, versus 4,4% bij patiënten die een standaardbehandeling kregen. Prof. Bardia concludeerde dat elacestrant de eerste orale SERD is die een statistisch significant voordeel in PFS kan aantonen in vergelijking met standaardbehandeling bij patiënten met een ER+/HER2- gemetastaseerde borstkanker na eerdere behandeling met een CDK4/6-inhibitor.