...

Historisch gezien hebben de succesvolle studies met pembrolizumab en nivolumab in de metastatische setting bij niet-reseceerbaar melanoom de weg gebaand voor de anti-PD1-behandeling. In de CA209-238-studie bleek één jaar adjuvante behandeling met nivolumab meer effectief en veiliger dan ipilimumab (anti-CTLA4 immuuncheckpoint-inhibitor), dat voorheen in een EORTC-studie significante verbetering van de relapsvrije- en totale overleving had getoond ten opzichte van placebo. Daarna bewees ook pembrolizumab (versus placebo) in de KEYNOTE- 054-studie de relapsvrije overleving significant te verbeteren. Prof. Neyns bestempelt deze KEYNOTE- 054-studie als uniek by-design omdat de patiënten de mogelijkheid kregen over te kruisen van de placebogroep naar behandeling met pembrolizumab op het ogenblik van relaps (cross-over). Ook bijzonder was dat patiënten die de behandeling van één jaar met pembrolizumab hadden voltooid, bij herval minstens zes maanden na de beëindiging van deze behandeling, opnieuw in aanmerking kwamen voor behandeling met pembrolizumab (rechallenge). Meer dan 1.000 hoogrisicopatiënten met gemetastaseerd melanoom (stadium III met een cut-off van minstens 1 mm sentinel tumor burden) werden adjuvant behandeld met pembrolizumab versus placebo. Tijdens ASCO 2020 werden de resultaten voor het primaire eindpunt getoond voor een mediane follow-up van drie jaar d.w.z. een hazard ratio (HR) van 0,56 voor relapsvrije overleving. Het risico op herval daalde dus met de helft bij pembrolizumabbehandeling van patiënten in deze setting (1). De definitieve analyse met een mediane opvolging van 3,5 jaar, die eerst gecommuniceerd werd tijdens ESMO 2020 en nu gepubliceerd is in Lancet Oncology, toonde dat ook de overleving zonder metastasen op afstand significant beter was in de behandelde populatie, met een HR van 0,60 (2). Een tweede recente publicatie in Lancet Oncology rapporteerde de gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (HRQOL) in deze KEYNOTE-054-studie (3). "Het is zeker interessant dat de verbeterde recidiefvrije overleving niet noodzakelijk gepaard gaat met een negatieve beïnvloeding van de kwaliteit van leven," aldus prof. Neyns (3)."Toch moet men een kanttekening maken bij deze bevindingen. Er is immers een risico, en dus mogelijke bias, dat patiënten die toxiciteit ervaren de vragenlijsten niet invullen". Prof. Neyns vulde verder aan dat op basis van zijn eigen ervaring deze behandeling over een lange termijn best goed verdragen wordt, maar dat er ook in de adjuvante setting, zoals blijkt uit eerdere rapporten, het gekende risico bestaat voor immuungerelateerde, potentieel ernstige bijwerkingen (bijvoorbeeld verlies van schildklierfunctie en, minder vaak, ook verlies van hypofysaire functie). In dit KEYNOTE-054-onderzoek, net als dat in andere grootschalige studies met anti-PD1, kon PD-L1 immunohistochemisch niet gevalideerd worden als een geschikte biomerker voor selectie van de subpopulatie die het meeste voordeel zou halen uit de anti-PD1-behandeling. Tijdens ASCO 2021 presenteerden Eggermont et al. de eerste resultaten van de patiënten uit KEYNOTE-054 die overkruisten van placebo naar pembrolizumab en van de patiënten die een pembrolizumab rechallenge behandeling kregen (4). "Ook hier moeten we de gegevens met omzichtigheid interpreteren," zegt prof. Neyns. "Slechts 155 patiënten kozen ervoor om na herval behandeld te worden met pembrolizumab. Men moet dus wel de vraag stellen waarom de overige patiënten (bijna de helft) kozen voor andere opties en of deze keuze gepaard ging met een potentiële bias." De progressievrije overleving van deze, weliswaar kleine groep patiënten, die na herval gestart zijn met pembrolizumab ligt volledig in lijn met de bevindingen van eerdere studies waarbij niet-reseceerbaar gemetastaseerd melanoom behandeld wordt met pembrolizumab, zoals bijvoorbeeld de KEYNOTE- 006-studie. De rechallenge gebeurde bij een zeer klein aantal patiënten (n=20). Deze patiënten werden behandeld met pembrolizumab gedurende één jaar, per protocol. Als herval optrad minstens zes maanden na stopzetting van deze behandeling, werden deze patiënten opnieuw behandeld met dezelfde dosis pembrolizumab gedurende maximaal twee jaar. "Bij geselecteerde gevallen van niet-agressief recidief (asymptomatische patiënt, laag volume metastatische ziekte, afwezigheid van hersenmetastasen en normaal bloedbeeld en orgaanfuncties) zou dit aanvaardbaar kunnen zijn, maar men kan dan ook alternatieve behandelingen overwegen," meent prof. Neyns. Andere opties zijn op dit ogenblik BRAF/MEK-inhibitoren, en de combinatie van ipilimumab plus nivolumab. Immers, de hoop dat bij rechallenge de patiënt de best mogelijke uitkomst zou hebben, namelijk een duurzame respons die toelaat de immunotherapie electief stop te zetten, is niet langer aanwezig.