Nieuwe celtherapie in de kijker

De sessie bestond uit twee delen: een eerste deel met een update rond Chimeric Antigen Receptor-T (CAR-T)-celtherapie in België, en een tweede deel waarin de rol van T-cellen gericht tegen het Epstein-Barr-virus (EBV) werd besproken. Dokter Lewalle introduceerde de drie sprekers, waarop dokter Sophie Servais de spits afbeet. Zij is hematoloog voor volwassenen aan de CHU Sart-Tilman in Luik, en was uitgenodigd om op deze BHS-meeting de eerste real world data van anti-CD19-CAR-T-celbehandelingen voor hervallen of refractaire (R/R) diffuse grootcellige B-cellymfomen (DLBCL) in België te presenteren. In België zijn er vier CAR-T-centra, en de hoofdonderzoeker van deze studie was dokter Sarah Bailly, van UCL St. Luc in Brussel. Anti-CD19-CAR-T-celtherapie heeft een enorme revolutie teweeggebracht in de behandeling van R/R DLBCL, met een sterke toename van de OS ten opzichte van vroegere behandelingen. In België zijn er momenteel twee van dergelijke therapieën goedgekeurd en vergoed, namelijk Tisa-cel en Axi-cel, beide na twee voorgaande behandelingen. Ze kunnen enkel worden toegepast in vier behandelcentra, namelijk het UZ Gent, UZ Leuven, UCL St. Luc en CHU Luik. Deze retrospectieve analyse werd gestart in maart 2021, op een moment dat alleen Tisa-cel nog beschikbaar was, en includeerde alle patiënten die behandeld werden vanaf het moment van terugbetaling in juni 2019. In die periode werden 38 patiënten behandeld, echter er waren slechts van 26 patiënten data beschikbaar voor de studie. De kenmerken van de patiënten zijn samengevat in de tabel 1. De CAR-T-celproductie was succesvol bij alle patiënten, en de meerderheid ontving een overbruggende behandeling. Twee patiënten konden de CAR-T-cellen niet meer krijgen wegens overlijden en snelle progressie, bij de overigen was de mediane duur van leukaferese tot infusie 44 dagen (spreiding 30-104). In enkele gevallen zorgden tussentijdse complicaties voor uitstel van de toediening. In de eerste 100 dagen na infusie hadden 15 van de 24 patiënten een respons, waarvan negen met een complete respons (CR) en zes met een partiële. De overige negen hadden stabiele ziekte (SD) of progressie (PD). Van de zes patiënten die na 28 dagen al een CR hadden, bleef dat voor vijf van hen het geval op 100 dagen. Anderzijds, van degenen die na 28 dagen SD of PD hadden, verbeterden geen van de zes patiënten hun respons op 100 dagen. De mediane OS en PFS waren respectievelijk 13 en drie maanden bij een mediane follow-up van 16 maanden. De veiligheid in de eerste 28 dagen na infusie was overwegend geruststellend. Hoewel 16 patiënten cytokine release syndrome (CRS) ontwikkelden, was slechts één hiervan ernstig. Ook was er één geval van (ernstige) immune effector cell-associated neurotoxicity (ICANS). Een kwart van de patiënten ontwikkelde een infectie, en slechts twee patiënten moesten op intensieve zorgen worden behandeld. Hoewel geen directe vergelijking met andere studies mogelijk is, merkte dokter Servais op dat respons en OS in de Belgische studie gelijkaardig is aan zowel de registratiestudie als andere Europese, observationele studies. De PFS was wel lager, wat mogelijk deels te wijten is aan een iets minder stringente selectie van patiënten: niet iedereen die aan de criteria voldoet, is effectief ook een goede kandidaat voor een CAR-T- celbehandeling. De tweede spreker voor deze sessie was dr. Barbara De Moerloose, pediatrisch hematoloog- oncoloog aan het UZ Gent. Zij presenteerde de Belgische ervaring met Tisa-cel bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met ALL. Ze begon haar verhaal met een korte terugblik, en herinnerde het publiek eraan dat bij de registratiestudie, de eerste Europese patiënt in België werd geïncludeerd en behandeld. De resultaten, die in 2018 werden gepubliceerd (1), bevestigden de eerdere data, met goede OS en event free survival (EFS) voor deze moeilijk te behandelen patiënten. In 2019 werd de Tisa-celbehandeling terugbetaald in België voor patiënten tot 25 jaar met refractair of hervallen B-cel-ALL. Ook deze patiënten worden in de bovengenoemde vier centra behandeld, echter de pediatrische patiënten tot 18 jaar worden gecentraliseerd in het UZ Gent. Voor deze analyse bekeek dr. De Moerloose alle patiënten die in België werden behandeld in deze setting, zowel in de Eliana-studie (n=3), als in het 'expanded access'-programma (n=6), als vanaf terugbetaling (n=20). In totaal werden dus data van 29 patiënten gecollecteerd, waarvan 23 onder de 18 jaar (inclusief vijf jonger dan drie jaar). De meeste patiënten (22) hadden één of twee eerdere lijnen van therapie. Hierbij merkte dr. De Moerloose op dat patiënten die voor 2019 behandeld werden doorgaans meer voorgaande behandelingen hadden ontvangen. 15 patiënten hadden reeds een transplant gehad. De mediane tijd van leukaferese tot infusie was 72 dagen, met een spreiding van 36-99 dagen en twee outliers, namelijk 167 en 278 dagen. Van de 29 patiënten bereikten er 28 een CR. De EFS na zes en 12 maanden was 67% en 61% respectievelijk, wat gelijkaardig is aan de resultaten van de Eliana-studie en andere real world data (2). Het is belangrijk om op te merken dat de EFS- criteria in de studie beperkter waren dan in de dagelijkse praktijk, waar bijvoorbeeld ook de start van een nieuwe behandeling als een event wordt beschouwd. Ook OS was vergelijkbaar met eerdere studies, in deze groep 62% na 36 maanden. Wat betreft de veiligheid: negen patiënten brachten tijd door op de ICU, waarvan slechts twee langer dan zes dagen. CRS werd gezien bij 19 patiënten, waarvan zeven graad 3-4, en ICANS bij vier patiënten, waarvan drie graad 3-4. Dr. De Moerloose besloot haar presentatie met de aankondiging van verdere gedetailleerde analyses en benadrukte ook het belang van doorlopende registratie van patiënten in nationale en internationale databases. De derde en laatste spreker van deze sessie was prof. dr. Daan Dierickx, van het UZ Leuven. Zijn presentatie ging over het heroriënteren van T-cellen tegen EBV. EBV is een humaan herpesvirus, waarmee ongeveer 95% van de wereldpopulatie besmet wordt. In ontwikkelingslanden gebeurt dit voornamelijk bij jonge kinderen, die asymptomatisch zijn, terwijl het in de ontwikkelde landen voornamelijk adolescenten en jongvolwassenen zijn die vaak mononucleose ontwikkelen.Het viraal DNA produceert enerzijds lytische proteïnen die de acute infectie veroorzaken, en anderzijds latente proteïnen die zorgen voor persisterende aanwezigheid in het lichaam (specifiek in B-cellen) en die een oncogeen effect kunnen hebben. Men schat dat jaarlijks ongeveer 1,3%-1,9% van alle kankers wereldwijd (of 300.000 gevallen) aan EBV gerelateerd zijn. Er zijn verschillende zogenaamde latentieprogramma's, waarbij verschillende latente antigenen een rol spelen. EBNA3 is een zeer immunogeen eiwit, dat een rol speelt in het latentieprogramma 3, waar onder andere post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekte (PTLD) aan gelinkt is. Risicofactoren voor PTLD zijn: - het transplantorgaan, met het hoogste risico bij hart-longtransplantatie; - EBV-status, met het grootste risico voor een EBV-negatieve ontvanger en een positieve donor; - immunosuppressieve therapie: type en duur. Bij solide orgaantransplantatie (SOT) zijn 50-70% van de gevallen van PTLD gelinkt aan EBV, terwijl dit bij allogene stamceltransplantatie (SCT) rond de 95% is. Daarnaast kan de PTLD gerelateerd zijn aan EBV van de ontvanger (meestal bij orgaantransplantatie) of de donor (meestal bij SCT). In de figuur zijn drie manieren van aanpak van PTLD weergegeven, met in het rood de EBV- specifieke behandelingen. Adaptieve immuuntherapie werd lange tijd beperkt gebruikt bij PTLD wegens de arbeidsintensieve productie, beperkte beschikbaarheid en hoge kosten. Men kan gebruik maken van donorlymfocytinfusies (DLI's), autologe EBV cytotoxische T-lymfocyten (CTL's), bij SOT, donor EBV-CTL's bij SCT, en third party EBV-CTL's bij beide. CAR-T-celtherapie speelt een zeer beperkte rol voor het moment. DLI's werden reeds in de jaren '90 bestudeerd, maar gaan helaas gepaard met een hoog percentage graft versus host disease (GVHD). Autologe EBV-CTL's werden bestudeerd bij SOT-patiënten voor profylaxe en behandeling, en konden inderdaad PTLD voorkomen. Donor EBV-CTL's laten ook goede resultaten zien, zowel voor preventie als behandeling, zonder dat er GVHD ontstaat. Tot slot de third party EBV-CTL's, die worden gemaakt op basis van bloed van gezonde EBV- positieve individuen. Deze worden geselecteerd op virusspecificiteit en een zo goed mogelijke HLA-match, en zijn via bloedbanken nu beschikbaar voor ongeveer 95% van de PTLD-patiënten. Studies laten goede OR zien zowel bij SCT- als SOT- ontvangers, van tussen de 50 en 70%. Dit wordt nu verder onderzocht in de fase 3-studie ALLELE, die onder andere in Luik loopt. Antivirale middelen bij PTLD zijn helaas niet actief als het virus zich in de latente fase bevindt. Er wordt onderzoek gedaan waarbij eerst een switch van latent naar lytische fase wordt geïnduceerd, waarna een antiviraal middel kan worden ingezet. Data hiervan zijn nog beperkt, maar het lijkt minder effectief te zijn dan adaptieve immuuntherapie. Professor Dierickx concludeerde dat adaptieve immuuntherapie veilig en effectief is, vooral bij PTLD gezien dit een zeer immunogene tumor is. Met name de third party EBV-CTL's zijn interessant omdat die zowel bij ontvangers van solide organen als stamceltransplantatie ingezet kunnen worden. Verder onderzoek zal uitwijzen of bijvoorbeeld combinatietherapieën met CAR-T of andere middelen een toegevoegde waarde bieden. Dokter Lewalle stelde professor Dierickx de vraag hoe dit in de praktijk toepasbaar is, bijvoorbeeld als men lymfocyten van de donor wil gebruiken. Prof. Dierickx gaf aan dat dit de reden is om meer over te stappen naar third party EBV- CTL's, die sneller beschikbaar kunnen zijn. Op dokter Lewalle's vraag of er specifieke criteria zijn met betrekking tot de immunosuppressiva die de patiënt gebruikt, was het antwoord dat men die zoveel mogelijk tracht te reduceren, maar dat de CTL-behandeling nog altijd mogelijk blijft, ook onder immunosuppressiva.