Immuuntherapie blijft verder evolueren

MSI-H/MMRd-tumoren zijn gekenmerkt door een gebrekkige mismatch repair en microsatellietinstabiliteit. Hierdoor ontstaan er meer mutaties en drukken deze tumoren meer neo-antigenen uit, waardoor ze meer immunogeen zijn en ontvankelijk voor anti-PD-1-therapie. Eerder werd de werkzaamheid van anti-PD-1-antilichamen reeds aangetoond bij voorbehandelde patiënten met MSI-H/MMRd-coloncarcinoom, evenwel zonder vergelijk met de standaardchemotherapie. Dit jaar werd voor het allereerst aangetoond dat PD-1-blokkade in de eerste lijn bij MSI-H/MMRd gemetastaseerd coloncarcinoom betere resultaten oplevert dan chemotherapie. 1 In de KEYNOTE-177 fase 3-studie werden 307 patiënten, die geen eerdere behandeling kregen, gerandomiseerd om driewekelijks 200 mg pembrolizumab voor maximaal 35 cycli te krijgen, of chemotherapie volgens de keuze van de onderzoeker. De twee primaire eindpunten waren progressievrije overleving (PFS) en algemene overleving (OS). De secundaire eindpunten waren het algehele responspercentage (ORR) en veiligheid. Prof. Neyns benadrukte dat er tot zes maanden na behandeling nog geen verschil waarneembaar was in PFS, maar eens daar voorbij werd een hoge en duurzame respons gezien op pembrolizumab met een lage kans op progressie. Na 12 en 24 maanden opvolging bedroeg de PFS 55,3% en 48,3% respectievelijk met pembrolizumab in vergelijking met 37,3% en 18,6% met chemotherapie. Prof. Neyns meent dat er potentieel voor genezing is voor 25-30% van de patiënten die pembrolizumab krijgen. Maar er blijft zeker nog ruimte voor verbetering, en die kan mogelijk gevonden worden in bijkomende immuuntherapie. Om dit te staven neemt prof. Neyns er de resultaten bij van de CheckMate 142- studie, waarvan de geüpdatete data eveneens tijdens het ASCO-congres voorgesteld werden2. In de CheckMate 142-studie onderzoekt men een behandelingsregime met nivolumab en een lage dosis ipilimumab in de eerste lijn bij patiënten met MSI-H/MMRd metastatisch darmcarcinoom. Ook al gaat het hier om twee verschillende studies, en is de CheckMate 142 een relatief kleine fase 2-studie, toch is het interessant om de data te vergelijken. De PFS in de CheckMate 142-studie is erg hoog; na 24 maanden is 74% van de patiënten nog steeds progressievrij. Ook de ORR was hoog (69%) in vergelijking met anti-PD-1-therapie (43%) in de Keynote 177-studie. De bijwerkingen van de immunotherapie die in beide studies werden gezien, waren de reeds gekende en waren niet ernstiger dan deze gezien in andere patiëntenpopulaties. Door de dosis ipilimumab laag te houden blijft de toxiciteit aanvaardbaar. Prof. Neyns wijst ook nog op een andere interessante bevinding van de CheckMate 142-studie, die toont dat patiënten de therapie kunnen stopzetten (omwille van onverdraagzaamheid of electieve onderbreking van de therapie) met behoud van respons. Prof. Neyns besluit dat een regimen gebaseerd op anti-PD-1-antilichamen de eerstelijnstherapie dient te worden voor MSI-H/MMRd metastatisch coloncarcinoom. En mogelijk ook voor andere kankers getypeerd door MSI-H/MMRd. Hij verwijst hier naar de Verenigde Staten waar pembrolizumab reeds in 2017 een zogenaamde tumoragnostische goedkeuring kreeg voor de tweedelijnsbehandeling van MSI-H/MMRd-kanker, ongeacht de oorsprong. Jammer genoeg zijn anti-PD-1-antilichamen momenteel nog niet goedgekeurd door de EMA voor de tweedelijnsbehandeling van MSI-H/MMRd metastatisch coloncarcinoom. Ook van een tumoragnostische goedkeuring is momenteel geen sprake. Anti-PD-1-therapie is daarom dan ook niet beschikbaar in België voor deze indicaties. Prof. Neyns beklemtoont dat dit betreurenswaardig is en dat gepaste acties hieromtrent belangrijk zijn. Prof. Neyns gaat vervolgens dieper in op de resultaten van een retrospectieve studie en een kleinere, niet-gerandomiseerde prospectieve studie die er op wijzen dat in het geval van een PD-1-resistent melanoom er beter gekozen kan worden voor de toevoeging van een lage dosis anti-CTLA-4-antilichamen op het moment van progressie dan voor een switch. 3,4 Beide studies tonen namelijk een tendens voor een hogere ORR en PFS wanneer anti-CTLA-4-therapie toegevoegd wordt aan de anti-PD1-therapie in plaats van volledig te switchen, terwijl de bijwerkingen aanvaardbaar blijven. Gerandomiseerde, prospectieve studies zijn echter nodig om te bevestigen dat het blijven verder geven van de PD1-behandeling aangewezen is. Er is grote hoop om voor de behandeling van metastatische melanomen met een BRAF V600-mutatie te komen tot het combineren van het beste van twee werelden: doelgerichte en immuuntherapie samen. Het is geweten dat doelgerichte therapie met BRAF- en MEK-inhibitoren leidt tot zeer hoge responspercentages, maar dat de duurzaamheid toch iets minder is dan met immuuntherapie. Gebaseerd op preklinische modellen lijkt het zinvol om deze therapieën te combineren want activatie van de MAPK-signaalroute draagt bij tot de immunosuppressieve omgeving van de tumor. Verwacht kan daarom worden dat het blokkeren van BRAF en MEK de tumoromgeving meer toegankelijk maakt voor T-cellen. Combinatie van doelgerichte en immuuntherapie is echter moeilijk omwille van de toxiciteit. Op de AACR Annual Meeting, die ook eerder dit jaar plaatsvond, werden de eerste resultaten gepresenteerd van de fase 3-studie IMspire150, waarin triplet-therapie met de BRAF-inhibitor vemurafenib, de MEK-inhibitor cobimetinib en het anti-PD-L1-antilichaam atezolizumab bestudeerd werd. 5 Wanneer de PFS geëvalueerd werd door de onderzoekers (het primaire eindpunt) werd een significant hogere PFS gezien wanneer atezolizumab werd toegevoegd aan de behandeling. Prof. Neyns merkt echter op dat er tijdens de eerste zes maanden geen verschil was, dat er geen verschil in ORR was en dat de toxiciteit hoger was. Wanneer de evaluatie door een onafhankelijk comité gemaakt werd, kon er voorbij zes maanden bovendien geen significant verschil in PFS gevonden worden. Om definitieve conclusies te trekken moet er nog gewacht worden op mature OS data. Prof. Neyns blijft triplet-therapie voor melanoma met een BRAF V600-mutatie wel zien als een interessante onderzoekpiste. Als laatste toont prof. Neyns ook nog data van twee fase 1-studies die het effect van de checkpointinhibitoren nivolumab en ipilimumab op de moeilijk behandelbare condities van leptomeningeale melanoommetastasen en terugkerend glioblastoom bestudeerden.6,7 Een belangrijke bevinding was hier dat intracavitaire, intracerebrale en intrathecale toediening van checkpointinhibitoren getolereerd werd. Verder onderzoek naar behandelingsopties met deze geneesmiddelen voor deze condities loopt volop.