...

Nivolumab en ipilimumab hebben complementaire werkingsmechanismen. De CheckMate-227-studie is een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie die in meerdere fasen verloopt. De eerste fase heeft verschillende behandelingen geëvalueerd bij patiënten met een NSCLC stadium IV die nog geen behandeling hadden gekregen, naargelang van de PD-L1-expressie. 11.189 patiënten met een tumor met een PD-L1-expressie ?1% werden in drie behandelingsgroepen ingedeeld: nivolumab + ipilimumab in een lage dosering, nivolumab alleen of chemotherapie alleen, en 550 patienten met een tumor met een PD-L1-expressie < 1% werden in de volgende drie behandelingsgroepen ingedeeld: nivolumab + ipilimumab in een lage dosering, nivolumab + chemotherapie of chemotherapie alleen. Bij patiënten met een tumor met een hoge mutatiebelasting was de progressievrije overleving (een van de twee primaire eindpunten) beter met nivolumab + ipilimumab in lage dosering.Nog tijdens de presentatie van de resultaten tijdens een presidentieel symposium werden ze op de website van the New England Journal of Medicine gezet. Na een follow-up van minstens 29,3 maanden bedroeg de mediane totale overleving 17,1 maanden in de groep die werd behandeld met nivolumab + ipilimumab in een lage dosering, en 13,9 maanden in de groep die enkel chemotherapie kreeg.Bij de patiënten met een tumor met PD-L1-expressie ? 1% was de mediane totale overleving (het tweede primaire eindpunt) respectievelijk 17,1 en 14,9 maanden (HR 0,79; 97,72% BI 0,65-0,96; p = 0,007). Een fraai resultaat, maar de vooraf gespecificeerde HR van 0,74 werd toch niet behaald. Bij die patiënten waren de progressievrije overleving, het percentage objectieve respons en de duur van de respons alle beter met nivolumab + ipilimumab in een lage dosering.Bij de patiënten met een tumor met een PD-L1-expressie < 1% bedroeg de mediane totale overleving respectievelijk 17,2 en 12,2 maanden (HR 0,62; 95% BI 0,48-0,78).Niets nieuws te melden inzake toxiciteit, maar hoewel de dosering van ipilimumab werd verlaagd tot 1 mg om de 6 weken, bedroeg het aantal patiënten dat graad 3/4-bijwerkingen heeft ontwikkeld, toch 33% in de groep die werd behandeld met nivolumab + ipilimumab in een lage dosering (tegen 36% in de chemotherapiegroep en 19% in de groep die enkel nivolumab kreeg).De CheckMate 067-studie is een pivotale fase 3-studie waarin de progressievrije overleving en de totale overleving bij patiënten met een gevorderd melanoom beter waren met nivolumab alleen en met nivolumab plus ipilimumab. 2 De studie was niet opgezet om een verschil aan te tonen tussen nivolumab alleen en de combinatie nivolumab + ipilimumab, maar het verschil was toch kleiner dan verwacht. Het is dus nog maar de vraag of een combinatietherapie echt beter is.Op het ESMO 2019 werden de gegevens over de totale overleving na 5 jaar gepresenteerd. Die was beter met de combinatietherapie dan met nivolumab alleen, maar het verschil was maar 8% (respectievelijk 52% en 44%) en niet significant. Andermaal rijst dus de vraag of een eerstelijnstherapie met ipilimumab + nivolumab wel gewettigd is, wetende dat die combinatietherapie veel bijwerkingen veroorzaakt (meer dan 95% waarvan meer dan de helft graad ? 3).Volgens subgroepanalyses is het wenselijk de combinatie ipilimumab + nivolumab voor te schrijven bij patiënten met een slechte prognose (hoog LDH-gehalte, hersenmetastasen). Dat beleid wordt ondersteund door de resultaten van de ABC melanoma-studie, die specifiek nivolumab en ipilimumab + nivolumab heeft onderzocht bij patiënten met hersenmetastasen.De IMvigor 130-studie is een gerandomiseerde fase 3-studie die chemotherapie alleen (cisplatine of carboplatine + gemcitabine) heeft vergeleken met atezolizumab, een immunotherapeutisch middel, of een combinatie van beide als eerstelijnstherapie bij patiënten met een plaatselijk gevorderde of gemetastaseerde blaaskanker. De primaire eindpunten waren de progressievrije overleving (zoals bepaald door de onderzoekers) en de totale overleving. 3De progressievrije overleving was significant beter met een combinatie van chemotherapie en atezolizumab (HR 0,82 in vergelijking met chemotherapie alleen en winst van ongeveer 2 maanden: 8,2 versus 6,3 maanden). Eenzelfde tendens werd waargenomen wat de totale overleving betreft (HR 0,83, geraamde winst van ongeveer 2,5 maanden: 16 versus 13,4 maanden). Op het ogenblik van de analyse waren de resultaten echter nog niet significant.De resultaten tot nog toe lijken dus niet klinisch relevant. Enkel de patiënten met een tumor met een sterke PD-L1-expressie vonden baat bij atezolizumab in monotherapie.De TITAN-RCC-studie is een Europese fase 2-studie die werd uitgevoerd bij patiënten met een gemetastaseerde nierkanker. 4 De studie heeft nivolumab in monotherapie als eerstelijnstherapie onderzocht. In geval van respons werd nivolumab in monotherapie voortgezet als tweedelijnstherapie. Maar als de tumor niet reageerde (stabilisering of toename) op nivolumab alleen, werd ipilimumab aan de behandeling toegevoegd. De respons werd geëvalueerd na 4 en 8 injecties van nivolumab.Het betreft een strategische studie, waarin het de bedoeling was ipilimumab enkel voor te schrijven bij patiënten die het echt nodig hebben (geen respons op nivolumab alleen), teneinde de responders de toxiciteit van ipilimumab te besparen.Het percentage objectieve respons (primair eindpunt) op nivolumab alleen als eerste- en tweedelijnstherapie was respectievelijk 28% en 18% en de winst bij toevoeging van ipilimumab was ongeveer 10% (respectievelijk 37% en 28%). Het responspercentage met de eerstelijnstherapie was dus vrij vergelijkbaar met het responspercentage dat werd gemeten in de CheckMate 214-studie (41%). Dat wijst erop dat die strategie de kansen van de patiënten niet beperkt.Momenteel lopen twee Amerikaanse onderzoeken met een soortgelijk therapeutisch beleid.