...

De Duitse groep voor onderzoek van CLL heeft de CLL14-studie op touw gezet om de effecten van een behandeling zonder chemotherapie met een op voorhand vastgelegde duur (VEN+OBI voor venetoclax+obinutuzumab) te vergelijken met die van een klassieke chemo-immunotherapie (CHL+OBI voor chloorambucil+obinutuzumab).OBI is een humane, recombinante monoklonale antistof tegen CD20, die zich bindt aan maligne lymfoïde cellen en die cellen vernietigt. VEN is een klein geneesmiddel dat maligne lymfoïde cellen snel in apoptose doet gaan door remming van Bcl2, een eiwit dat de celdood regelt en dat sterk tot expressie wordt gebracht door maligne lymfoïde cellen. Volgens preklinische gegevens heeft toediening van die twee geneesmiddelen samen synergetische effecten. Om de klinische impact van die combinatietherapie zonder chemotherapie te evalueren, hebben de vorsers 432 bejaarde patiënten (mediane leeftijd > 70 jaar) met een CLL gerekruteerd die nog geen behandeling hadden gekregen en die comorbiditeit vertoonden: Cumulative Illness Rating Scale > 6 (mediaan 8) of creatinineklaring < 70 ml/min (mediaan 66,4).De patiënten werden in een 1-1-verhouding gerandomiseerd naar de experimentele groep VEN+OBI (n = 216) zes cycli, gevolgd door VEN alleen gedurende zes cycli of naar de controlegroep CHL+OBI (n = 216) zes cycli en daarna CHL alleen gedurende zes cycli.Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (PFS). De belangrijkste secundaire eindpunten waren het responspercentage, minimale residuele ziekte (MRD) en de totale overleving. De studie die Kirsten Fischer (Keulen) achtereenvolgens heeft gepresenteerd op de officiële persconferentie en het presidentiële symposium van het EHA 2019, leert dat de combinatietherapie zonder cytostatica gedurende een vaste termijn van 12 cycli van 28 dagen effectief is:percentage objectieve respons 85% versus 71% met het 'CHL + OBI'-schema, p = 0,0007.complete respons: respectievelijk 50% en 23% (p < 0,0001).PFS: 30 gevallen van verergering van de tumor of overlijden versus 77 in de 'OBI + CHL'-groep tijdens een mediane follow-up van 28 maanden (evaluatie door de onderzoekers), dus een verbetering met 65% na 24 maanden. Mediane progressievrije overleving na 24 maanden respectievelijk 88% en 64% (HR 0,35, 95% BI 0,23-0,53, p < 0,0001).systematisch lager percentage meetbare residuele ziekte tijdens de 12 maanden durende studie en de follow-up van 18 maanden.percentage negatieve MRD in het perifere bloed (afbreekwaarde < 10-4) respectievelijk 76% en 35% (p < 0,001) drie maanden na stopzetting van de behandeling. Het percentage negatieve MRD in het beenmerg was respectievelijk 57% en 17% (p < 0,001). Na 12 maanden follow-up was het percentage negatieve MRD in het perifere bloed respectievelijk 60% en minder dan 10%. Dat is het hoogste percentage negatieve MRD in het perifere bloed dat ooit werd behaald in een gerandomiseerde, prospectieve studie.Dat alles wijst erop dat een negatieve MRD bij een hoge afbreekwaarde essentieel is om een lange PFS te verkrijgen. En als je weet dat die resultaten werden behaald bij oudere patiënten, zou het weleens kunnen dat bij een aantal patiënten een zeer lange remissie kan worden verkregen met zo'n vrij korte behandeling, zodat ze niet meer zullen sterven aan hun leukemie.En zelfs mocht dat niet zo zijn, dan nog is het zeer waarschijnlijk dat een regelmatige bepaling van de MRD in het reële leven kan bijdragen tot een behandeling op maat volgens de intensiteit van de respons en de evolutie ervan. Op grond daarvan kan je beslissen wanneer de behandeling kan worden stopgezet en/of dient te worden hervat.Tijdens de studie was er geen significant verschil in bijwerkingen tussen de twee groepen. Hooguit waren er iets meer gevallen van neutropenie (zonder koorts en zonder hoger risico op longinfectie). Na stopzetting van de studie was het aantal sterfgevallen echter hoger in de 'VEN + OBI'-groep: elf sterfgevallen waarvan vier als gevolg van een infectie, maar drie die niet werden toegeschreven aan de behandeling, versus vier (waarvan geen enkel als gevolg van een infectie in de 'CHL + OBI'-groep).Het 'VEN + OBI'-schema zonder chemotherapie gedurende een vaste termijn kan dus zonder problemen van veiligheid of toxiciteit worden toegediend aan bejaarde patiënten met een CLL met comorbiditeit. De PFS (primair eindpunt), het percentage objectieve respons, het percentage complete respons en het percentage negatieve MRD waren hoger met dat schema dan met een klassieke immunochemotherapie CHL + OBI.De gunstige effecten werden teruggevonden in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, dus ook bij patiënten met een 17p-deletie (8%) of een mutatie of deletie van het TP53-gen (12%) en patiënten met niet-gemuteerde IgHV-genen (60%). Bij behandeling met het 'VEN + OBI'-schema was de PFS identiek bij de patiënten met en de patiënten zonder IgHV-mutatie. De immuno-chemotherapie gaf ook uitstekende resultaten bij de patiënten met een IgHV-mutatie (zelfde PFS als met het 'VEN + OBI'-schema). Het is dus zeker goed om mutaties van het IgHV-gen op te sporen bij het bepalen van het therapeutische beleid (en om de kosten te drukken).Voor de details verwijzen we u naar het artikel in The New England Journal Of Medicine: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJ-Moa1815281.