...

In de klinische praktijk is het soms moeilijk in te schatten welke patiënten met HR+/HER2- borstkanker baat hebben bij adjuvante chemotherapie. De resultaten van de MINDACT-studie na 8,7 jaar follow-up die dit jaar op ASCO werden voorgesteld, geven een nieuwe kijk op deze vraagstelling. In de MINDACT-studie werd bij 6.693 vrouwen met behulp van 'Adjuvant! Online' hun klinisch-pathologisch risico bepaald en met de '70-gene signature' (MammaPrint) hun genomisch risico. Als beide testen een laag risico als uitkomst hadden (C-low/G-low), kregen de patiënten geen adjuvante chemotherapie, al kregen de meesten onder hen wel een adjuvante endocriene behandeling. Als op beide testen een hoog risico als uitkomst werd bekomen (C-high/G-high), kregen de patiënten chemotherapie. Bij patiënten waar de twee risicoclassificaties verschillend waren, werden de patiënten gerandomiseerd naar wel of geen adjuvante chemotherapie. Prof. dr. Piccart focuste op de C-high/G-low risicogroep die gerandomiseerd werd om geen chemotherapie te krijgen. Het primaire eindpunt van de MINDACT-studie wou aantonen dat de vrouwen in deze groep na vijf jaar een ziektevrije overleving zonder metastases op afstand (DMFS) zouden hebben van 95%. Meer dan 90% van de patiënten in de C-high/G-low risicogroep en geen chemotherapie werden vijf jaar of langer opgevolgd en de DMFS na vijf jaar is 95,1% (CI 93,1-96,6%) wat de oorspronkelijke hypothese bevestigt. Analyse van de andere subgroepen na 8,7 jaar toont in elke groep een excellente prognose en een DMFS boven de 90%, behalve in de C-high/G-high groep. Het secundair eindpunt van de MINDACT-studie gaat na of adjuvante chemotherapie een voordeel biedt aan patiënten met C-high/G-low risico. Na acht jaar follow-up is er een statistisch significant verschil in het voordeel van chemotherapie (HR 0,66; 95% CI 0,48-0,92). Dit vertaalt zich in een klein absoluut verschil van 2,6% (± 1,6%) wat voor sommige patiënten waardevol kan zijn. Het meest opvallende resultaat van de MINDACT-studie werd bekomen wanneer het effect van chemotherapie werd geanalyseerd volgens leeftijd van de patiënten in de C-high/G-low risicogroep. Bij vrouwen jonger dan 50 jaar geeft chemotherapie na acht jaar follow-up een voordeel van 5% in DMFS terwijl er bij vrouwen ouder dan 50 jaar absoluut geen verschil is tussen het al dan niet geven van chemotherapie. Prof. dr. Piccart concludeerde dat het primaire eindpunt van de MINDACT-studie na 8,7 jaar nog steeds bereikt wordt bij niet met chemotherapie behandelde vrouwen met een C-high/G-low risicoprofiel, wat een bevestiging is van de MINDACT-studie als een positieve de-escalatiestudie. Het toedienen van adjuvante chemotherapie in de C-high/ G-low risicogroep leidt tot een winst van 2,6% in DMFS na acht jaar follow-up. Het is veilig om aan postmenopauzale vrouwen in deze risicogroep geen chemotherapie toe dienen aangezien er geen winst in DMFS waarneembaar is. Bij deze patiëntengroep kan je je baseren op de resultaten van de MammaPrint om te bepalen of adjuvante chemotherapie een meerwaarde biedt. Bij premenopauzale vrouwen daarentegen is er wel een verschil te zien dat als klinisch relevant beschouwd kan worden. Dit kan een direct effect zijn van de chemotherapie of een gevolg van de door chemotherapie geïnduceerde ovariële functiesuppressie. Prof. dr. Piccart gaf ook de resultaten mee van de C-low/G-high risicogroep. In deze groep is er geen voordeel om de behandeling te laten leiden door de resultaten bekomen bij de MammaPrint. Deze resultaten gelden zowel voor de lymfekliernegatieve als voor de lymfeklierpositieve (1-3) subgroepen. Prof. dr. Piccart besprak ook enkele interessante biomarkerstudies die potentieel interessant zouden kunnen zijn in een nabije toekomst. Zo is de transcriptiefactor MAF betrokken bij botmetastasering. Verhoogde aanwezigheid van MAF, wat het geval is bij 20% van de patiënten, doet het effect van adjuvante bisfosfonaten teniet. Een normale aanwezigheid van MAF na FISH-testing identificeert die vrouwen die baat hebben bij een adjuvante therapie met bisfosfonaten en dit onafhankelijk van hun menopauzale status. Deze biomarker zou interessant kunnen zijn om te bepalen welke vrouwen zonder botverlies maar met een hoog risico baat zouden kunnen hebben bij adjuvante bisfosfonaten. Er werd de laatste jaren veel vooruitgang gemaakt bij de behandeling van vroege HER2+ borstkanker. Behandelen met dubbele HER2-blokkade kan chemotherapie voor patiënten vermijden. Op ASCO 2020 werd de Spaanse PHERGain-studie voorgesteld die onder andere naging in welke mate FDG PET-scan na twee cycli met trastuzumab en pertuzumab patiënten kan identificeren die een pathologische complete respons (pCR) zouden kunnen ervaren. En inderdaad, resultaten tonen dat bij een standaard uptakewaarde van 40% (SUV) een pathologische complete respons van 40% bereikt werd. Daarnaast waren er dit jaar op ASCO ook een aantal presentaties die de combinatiebehandeling van trastuzumab en lapatinib als neoadjuvante behandeling bij HER2+ borstkanker nader bekeken en waarbij van bij de start van de trial geprobeerd werd om biomarkers te identificeren. Uit de studies kan geconcludeerd worden dat wanneer we een cumulatie waarnemen van een zeer hoge FISH-ratio (≥4,6) en een sterke HER2-expressie (% ICH3+ ≥ 97,5) met een HER2-enriched PAM50 fenotype zonder PIK3CA-mutatie, dat dan de kans om zonder chemotherapie een pCR te bereiken toch 50% bedraagt. Prof. dr. Piccart hoopt dat een combinatie van deze twee benaderingen kan leiden tot het vinden van biomarkers die bij 60% van deze patiëntenpopulatie kunnen voorspellen wie een pCR mag verwachten, zonder echter klassieke chemotherapie te krijgen. Bij het zoeken naar biomarkers voor het gevorderd borstcarcinoom lag de focus op circulerend tumor DNA. De Pearl-studie uit 2014 vergeleek capecitabine met exemestane of fulvestrant in combinatie met palbociclib. De studie toonde geen verschil in doeltreffendheid bij beide behandelingsschema's. De studie verzamelde ook data met betrekking tot ESR1-mutaties. Bij 29% van deze patiënten, die logischerwijze resistentie vertoonden aan aromatase-inhibitoren, werd een ESR1-mutatie gevonden en de studie stelde vast dat deze patiënten een slechtere algemene overleving (OS) hadden, ongeacht de behandeling die ze kregen. Ook de PADA-1- studie focuste op deze ESR1-mutaties. Patiënten met metastasen kregen een eerstelijnsbehandeling met een aromatase- inhibitor en palbociclib en het ctDNA van de patiënten werd gemonitord na een maand, drie maanden, vijf maanden,... Bij een toename van ESR1-mutaties werden patiënten gerandomiseerd naar ofwel het verder zetten van dezelfde behandeling of naar een behandeling waarbij geswitcht werd van een aromatase-inhibitor naar fulvestrant. Momenteel kennen we de resultaten van deze verandering in endocriene behandeling nog niet, maar op deze ASCO werden wel gegevens gepresenteerd over de ESR1-mutatie. Bij aanvang van de behandeling was de incidentie van de ESR1-mutatie zeer laag (3,2%). Net zoals in de Pearl-studie is ook in deze studie de aanwezigheid van een ESR1-mutatie een slechte prognostische factor. De progressievrije overleving (PFS) is slechter (11 maand vs. 27 maand) in vergelijking met patiënten waarbij geen mutatie vastgesteld werd. Opmerkelijk was dat bij sommige patiënten er in een vroeg stadium een klaring van de mutatie waarneembaar is. De PFS bij deze patiënten bedraagt 27 maand t.o.v. 7,4 maand bij de patiënten zonder klaring van de mutatie. Prof. dr. Piccart vermeldde vier klinische studies bij het luminaal borstcarcinoom. Twee studies, ALTERNATE & FELINE, vonden plaats in de neoadjuvante setting. Deze studies wilden een antwoord geven op de vragen: 'wat is de beste endocriene strategie en wat is de rol van een CDK4-6-inhibitor wanneer deze samen met een hormonaal preparaat gegeven wordt?'. De andere twee studies, Parsival en By-lieve, speelden zich af in het domein van het gemetastaseerd borstcarcinoom. Hier werd geprobeerd om een antwoord te formuleren op de vragen: 'wat is de beste endocriene partner voor een CDK4-6-inhibitor en is alpelisib nog werkzaam na een CDK4-6-inhibitor?'. Prof. dr. Piccart herinnerde ons dat we uit eerdere neoadjuvante endocriene studies weten dat een persisterende Ki67 van ≥ 10% na 4 tot 6 weken hormonale behandeling een slechte prognose heeft en dat deze patiënten best behandeld worden met chemotherapie. Een andere biomarker die de uitkomst van de behandeling kan bepalen is de PEPI zero score die bepaald wordt op het moment van chirurgie na een paar maanden endocriene therapie. Patiënten met een relatief kleine invasieve tumor (pT1-T2), lymfekliernegatief, expressie van hormoonreceptoren en een Ki67 ≤ 2,7% hebben een PEPI zero score en hebben geen nood aan chemotherapie. Op basis van deze biomarkers kan de 'endocrine sensitive disease ratio' (ESDR) bepaald worden die de proportie van patiënten weergeeft die op het moment van chirurgie een pCR vertonen of een PEPI zero score hebben. De ALTERNATE trial is een driearmige studie waarin meer dan 1.000 patiënten met een T2-4 M0 borstkanker gerandomiseerd werden naar ofwel anastrozole, ofwel fulvestrant ofwel anastrozole + fulvestrant. De verwachtingen waren dat de combinatie van twee hormonale behandelingen de ESDR zou verhogen met minimum 10%. De resultaten bevestigden deze hypothese niet. De ESDR was in elke arm ongeveer 20%. De resultaten van de FELINE-studie, eveneens een driearmige studie waarbij letrozole al dan niet in combinatie met ribociclib als neoadjuvante behandeling werd nagegaan, zijn niet conclusief aangezien slechts 120 patiënten deelnamen aan deze studie. In de metastatische setting werd in de Parsifal-studie nagegaan welke endocriene behandeling (fulvestrant of letrozole) het best gecombineerd wordt met palbociclib, een CDK4-6-inhibitor. Uit de resultaten blijkt dat het niet uitmaakt voor welke endocriene partner er gekozen wordt. Er werd immers geen superioriteit noch non-inferioriteit gezien voor fulvestrant. Uit de resultaten van de BY-lieve-studie blijkt dat de combinatie met alpelisib en fulvestrant zeer effectief is, zelfs na eerdere behandeling met een CDK4-6- inhibitor, bij patiënten met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde borstkanker met een PIK3CA-mutatie. Vermeldenswaard is toch wel dat de behandeling met alpelisib bij 20% van de patiënten moest beëindigd worden wegens nevenwerkingen. Ook voor HER2+ borstkanker waren er op deze ASCO een aantal zeer interessante studies in zowat elke setting. In de Nederlandse Train 2-studie werd nagegaan wat de waarde is van anthracyclinebevattende chemotherapie als er een duale HER2- blokkade als neoadjuvante therapie voor HER2+ borstkanker gegeven wordt. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen. Groep 1 kreeg 9 kuren PC (paclitaxel, carboplatinum) in combinatie met trastuzumab en pertuzumab. Groep 2 kreeg 3 kuren FEC-90 (5-Fluorouracil, epirubicine, cyclofosfamide) in combinatie met een duale HER 2-blokkade en daarna nog 6 kuren PC eveneens in combinatie met een duale HER2-blokkade. De resultaten tonen een nagenoeg identieke pCR op het moment van chirurgie. Ook de ziektevrije periode (EFS) na drie jaar is in beide groepen nagenoeg gelijk. (93,5% versus 92,7%) waaruit geconcludeerd kan worden dat anthracyclines geen meerwaarde lijken te geven bij een duale HER2-blokkade. In de Kaitlin-studie werden patiënten na chirurgie gerandomiseerd naar anthracyclinebevattende chemotherapie (AC) gevolgd door trastuzumabemtansine (T-DM1) en pertuzumab of naar AC gevolgd door een taxaan, trastuzumab en pertuzumab. Het vervangen van een taxaan door T-DM1 geeft identieke resultaten maar de levenskwaliteit is beter bij het gebruik van T-DM1. Sinds de presentatie van de HER2-CLIMB-studie op het SABCS 2019 weten we dat tucatinib, een krachtige tyrosinekinase- inhibitor die zeer selectief is voor HER2 met bovendien een minimale EGFR-inhibitie, in combinatie met capecitabine en trastuzumab een zeer effectieve behandeling is voor zwaar voorbehandelde gemetastaseerde HER2- positieve borstkankerpatiënten. Tijdens deze ASCO lag de focus op een subgroep van de HER2-CLIMB-studie van 290 patiënten met hersenmetastasen en werd nagegaan of de toevoeging van tucatinib ook bij deze patiënten een voordeel bood. Uit de resultaten blijkt dat ook bij patiënten met hersenmetastasen tucatinib leidt tot een betere CNS PFS (9,9 maand vs. 4,2 maand) en tot een betere OS (18,1 maand vs. 12 maand). Prof. dr. Piccart vestigde ook de aandacht op twee studies bij vrouwen met een triple negatieve borstkanker. De eerste studie was een Chinese studie in de adjuvante setting. Hier werd gekeken naar het effect van een jaar 'metronomic' capecitabine na het beëindigen van een standaard chemotherapie en radiotherapie. De studie toont een impressieve winst in DFS na vijf jaar van 10% (HR 0,63; CI 0,42-0,96). De Keynote 355-studie was een studie bij patiënten met een gemetastaseerde triple negatieve borstkanker. Patiënten werden gerandomiseerd naar pembrolizumab en chemotherapie of enkel chemotherapie. Uit de studie blijkt dat patiënten met een PD-L1-expressie en een hoge CPS-score (≥ 10) een betere PFS hebben wanneer pembrolizumab wordt toegevoegd aan chemotherapie (HR 0,65; p-waarde = 0,0012). Het is nu wachten op de OS-resultaten in deze studie. De TBCRC 048-studie is een fase II-studie bij patiënten met mutaties in genen, anders dan het BRCA-gen, die betrokken zijn in de DNA-damage respons pathways. In deze studie werd een hoge activiteit van olaparib aangetoond in aanwezigheid van PALB2 germline mutaties met een zeer hoge responsratio van 82%. Naar goede jaarlijkse gewoonte gaf prof. dr. Piccart haar 'take home messages'. Bij een primair borstcarcinoom hoeft een MammaPrint enkel aangevraagd te worden bij patiënten met een hoog klinisch risico. Bij postmenopauzale patiënten met een laag genomisch risico na MammaPrint hoef je geen chemotherapie toe te dienen, bij premenopauzale vrouwen kan je met de patiënt bespreken of de te verwachten winst met chemotherapie of ovariële suppressie de behandeling verantwoordt. In een primair HER2+ borstkanker kunnen anthracyclines vermoedelijk weggelaten worden bij behandeling via een duale HER2-blokkade. In de behandeling van een primair triple negatieve borstkanker toont een Chinese studie een duidelijk positief effect van capecitabine, maar de studie werd uitgevoerd in Azië en prof. dr. Piccart kan moeilijk inschatten of gelijkaardige resultaten zullen bekomen worden bij Europese patiënten. Prof. dr. Piccart had ook enkele take home messages bij het gemetastaseerd borstcarcinoom. Ten eerste is er dringend nood aan klinische studies specifiek bedoeld voor patiënten met ESR1-mutaties. Deze patiënten doen het immers niet goed onder de huidige behandelingen. Daarnaast is er in België dringend nood aan het ter beschikking krijgen van tucatinib voor de behandeling van HER2+ borstkanker. In triple negatieve borstkanker was de Keynote 355 de tweede gerandomiseerde studie die de additie van een PD-L1-inhibitor aan chemotherapie onderschrijft. En als laatste moet meegenomen worden dat olaparib zeer sterk actief is in aanwezigheid van PALB2 germline mutaties.