Lorelei is een Duitse legende over een zeemeermin. De Lorelei, waar we het hier over hebben, valt geen zeelieden aan, maar borstkanker in een vroeg stadium. De resultaten zijn bemoedigend.
De LORELEI-studie is een Europese, multicentrische, internationale studie die de combinatie letrozol + taselisib heeft vergeleken met letrozol + placebo bij postmenopauzale vrouwen met een HER2-negatieve, hormoonafhankelijke borstkanker in een vroeg stadium.
Ter herinnering, de PI3K-weg is een metabole weg die essentieel is voor de cellen. De PI3K-weg is de weg die het vaakst ontregeld is bij een hormoondependente borstkanker. "Nagenoeg 40% van de borstkankers vertoont mutaties van die weg", preciseerde Cristina Saura. Preklinische modellen hadden al aangetoond dat taselisib een PI3K-remmer is met een hoge activiteit op p110α, dat wordt gecodeerd door het PIK3CA-gen.
Een behoefte beantwoorden
165 patiënten werden behandeld met letrozol + taselisib: 73 patiënten met een mutatie van het PIK3CA-gen en 92 zonder mutatie (WT). 79 patiënten met een borstkanker met een mutatie van het PIK3CA-gen en 89 patiënten met een PIK3CA-wt tumor werden behandeld met letrozol + placebo. De patiënten werden gedurende 16 weken behandeld en daarna geopereerd. De groepen waren vergelijkbaar qua demografische gegevens, het tumorstadium en de tumorinvasie.
Cristina Saura (Madrid, Spanje) merkt evenwel op dat er verhoudingsgewijs meer graad 2-tumoren waren bij de patiënten met een borstkanker met een PIK3CA-mutatie in de placebogroep en omgekeerd bij de patiënten met een borstkanker zonder mutatie. Omgekeerd waren er minder gevallen van invasief ductaal carcinoom bij de patiënten die werden behandeld met letrozol + taselisib.
De twee primaire eindpunten waren het percentage objectieve respons bij MRI volgens de gewijzigde RECIST-criteria en het percentage complete pathologische respons in de borst en de oksels in de totale patiëntengroep en bij de patiënten met een borstkanker met een PIK3CA-mutatie. Secundaire eindpunten waren het totale responspercentage en het percentage complete pathologische respons (pCR) in andere vooraf gespecificeerde subgroepen, de veiligheid en de prognose van de patiënten. Het mediane aantal weken behandeling was identiek in de twee groepen: 15,7 weken. Bij 11,4% van de patiënten moest de dosering van taselisib worden verlaagd en bij 10,8% van de patiënten moest de behandeling worden stopgezet.
Te volgen
Taselisib veroorzaakte zoals te verwachten was, vooral gastro-intestinale bijwerkingen: diarree 31% in de behandelde groep en 12% in de placebogroep, nausea respectievelijk 21% en 11% en huiduitslag respectievelijk 9,6% en 3%. De frequentie van hyperglykemie was tweemaal hoger bij de patiënten die werden behandeld met taselisib: 15,6% versus 7,2% in de placebogroep.
De combinatie letrozol - taselisib verhoogde het totale responspercentage (ORR) in de totale patiëntengroep en ook bij de patiënten met een gemuteerde borstkanker met dus een inkrimping van de tumor. Het ORR steeg van 39,3% tot 50% in de totale patiëntengroep, een stijging met 55% (OR = 1,55; 95% BI = 1,00-2,38; p = 0,049), en van 38 tot 56,2% bij de patiënten met een gemuteerde borstkanker, dus een verdubbeling van het responspercentage (OR = 2,03; 95% BI = 1,06-3,88; p = 0,033).
In het percentage complete pathologische respons was geen significant verschil tussen de groepen. "Dat is eigenlijk niet verwonderlijk. De hormoontherapie heeft maar vier maanden geduurd, wat te weinig is", zei Cristina Saura. Nadia Harbeck (München, Duitsland) zei in een bespreking van de studie dat een pCR waarschijnlijk geen goed criterium is om de werkzaamheid van zo'n behandeling te beoordelen.
Neemt niet weg dat de studie positief is. Deze studie is de eerste studie die aantoont dat een neoadjuvante behandeling met een selectieve PI3K-remmer gunstige effecten heeft bij vrouwen met een dergelijke kanker. De bijwerkingen waren al met al beperkt. Er lopen nog andere fase 3-studies met PI3K-remmers zoals de SANDPIPER-studie met taselisib en de SOLAR-1-studie met alpelisib, aldus N. Harbeck.
Saura C, de Azambuja E , Hlauschek D et al. Primary results of LORELEI: a phase II randomized, double-blind study of neoadjuvant letrozole (LET) plus taselisib versus LET plus placebo (PLA) in postmenopausal patients (pts) with ER + /HER2-negative early breast cancer (EBC). ESMO 2017 Abstract # LBA10.
De LORELEI-studie is een Europese, multicentrische, internationale studie die de combinatie letrozol + taselisib heeft vergeleken met letrozol + placebo bij postmenopauzale vrouwen met een HER2-negatieve, hormoonafhankelijke borstkanker in een vroeg stadium. Ter herinnering, de PI3K-weg is een metabole weg die essentieel is voor de cellen. De PI3K-weg is de weg die het vaakst ontregeld is bij een hormoondependente borstkanker. "Nagenoeg 40% van de borstkankers vertoont mutaties van die weg", preciseerde Cristina Saura. Preklinische modellen hadden al aangetoond dat taselisib een PI3K-remmer is met een hoge activiteit op p110α, dat wordt gecodeerd door het PIK3CA-gen. Een behoefte beantwoorden165 patiënten werden behandeld met letrozol + taselisib: 73 patiënten met een mutatie van het PIK3CA-gen en 92 zonder mutatie (WT). 79 patiënten met een borstkanker met een mutatie van het PIK3CA-gen en 89 patiënten met een PIK3CA-wt tumor werden behandeld met letrozol + placebo. De patiënten werden gedurende 16 weken behandeld en daarna geopereerd. De groepen waren vergelijkbaar qua demografische gegevens, het tumorstadium en de tumorinvasie. Cristina Saura (Madrid, Spanje) merkt evenwel op dat er verhoudingsgewijs meer graad 2-tumoren waren bij de patiënten met een borstkanker met een PIK3CA-mutatie in de placebogroep en omgekeerd bij de patiënten met een borstkanker zonder mutatie. Omgekeerd waren er minder gevallen van invasief ductaal carcinoom bij de patiënten die werden behandeld met letrozol + taselisib.De twee primaire eindpunten waren het percentage objectieve respons bij MRI volgens de gewijzigde RECIST-criteria en het percentage complete pathologische respons in de borst en de oksels in de totale patiëntengroep en bij de patiënten met een borstkanker met een PIK3CA-mutatie. Secundaire eindpunten waren het totale responspercentage en het percentage complete pathologische respons (pCR) in andere vooraf gespecificeerde subgroepen, de veiligheid en de prognose van de patiënten. Het mediane aantal weken behandeling was identiek in de twee groepen: 15,7 weken. Bij 11,4% van de patiënten moest de dosering van taselisib worden verlaagd en bij 10,8% van de patiënten moest de behandeling worden stopgezet.Te volgenTaselisib veroorzaakte zoals te verwachten was, vooral gastro-intestinale bijwerkingen: diarree 31% in de behandelde groep en 12% in de placebogroep, nausea respectievelijk 21% en 11% en huiduitslag respectievelijk 9,6% en 3%. De frequentie van hyperglykemie was tweemaal hoger bij de patiënten die werden behandeld met taselisib: 15,6% versus 7,2% in de placebogroep.De combinatie letrozol - taselisib verhoogde het totale responspercentage (ORR) in de totale patiëntengroep en ook bij de patiënten met een gemuteerde borstkanker met dus een inkrimping van de tumor. Het ORR steeg van 39,3% tot 50% in de totale patiëntengroep, een stijging met 55% (OR = 1,55; 95% BI = 1,00-2,38; p = 0,049), en van 38 tot 56,2% bij de patiënten met een gemuteerde borstkanker, dus een verdubbeling van het responspercentage (OR = 2,03; 95% BI = 1,06-3,88; p = 0,033). In het percentage complete pathologische respons was geen significant verschil tussen de groepen. "Dat is eigenlijk niet verwonderlijk. De hormoontherapie heeft maar vier maanden geduurd, wat te weinig is", zei Cristina Saura. Nadia Harbeck (München, Duitsland) zei in een bespreking van de studie dat een pCR waarschijnlijk geen goed criterium is om de werkzaamheid van zo'n behandeling te beoordelen.Neemt niet weg dat de studie positief is. Deze studie is de eerste studie die aantoont dat een neoadjuvante behandeling met een selectieve PI3K-remmer gunstige effecten heeft bij vrouwen met een dergelijke kanker. De bijwerkingen waren al met al beperkt. Er lopen nog andere fase 3-studies met PI3K-remmers zoals de SANDPIPER-studie met taselisib en de SOLAR-1-studie met alpelisib, aldus N. Harbeck. Saura C, de Azambuja E , Hlauschek D et al. Primary results of LORELEI: a phase II randomized, double-blind study of neoadjuvant letrozole (LET) plus taselisib versus LET plus placebo (PLA) in postmenopausal patients (pts) with ER + /HER2-negative early breast cancer (EBC). ESMO 2017 Abstract # LBA10.
