Update over tumoren van het bovenste gastro-intestinale stelsel

Dr. Karen Geboes, Universitair Ziekenhuis Gent, had het over de nieuwe ontwikkelingen op het gebied van systemische behandelingen voor maligne neoplasma's van slokdarm, gastro-oesofagale junctie en maag. De huidige behandeling voor patiënten met gemetastaseerd (adeno)carcinoom van slokdarm, gastro-oesofagale junctie of maag bestaat voornamelijk uit eerstelijnschemotherapie, meestal in het kader van klinische studies. Prof. Geboes besprak drie nieuwe, gerandomiseerde fase 3-studies (CheckMate 649, KEYNOTE-590 en ATTRACTION-4) waarin chemotherapie werd vergeleken met chemotherapie plus immunotherapie met 'checkpoint'-remmers. Volgens deze studies is er een statistisch significant voordeel voor de combinatiebehandeling, zowel voor adenocarcinoom als voor plaveiselcelcarcinoom (SCC). KEYNOTE-590 laat daarnaast een groot voordeel zien voor patiënten met een 'combined positive score' (CPS) ? 10 (zie tabel). De Amerikaanse FDA heeft nivolumab (nivo) and pembro inmiddels goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van adenocarcinomen. Prof. Geboes verwacht dat deze 'checkpoint'-remmers na goedkeuring door de EMA binnenkort ook beschikbaar zijn in België voor tweedelijnsbehandelingen van gemetastaseerd SCC (monotherapie), voor eerstelijnsbehandelingen van adenocarcinomen en SCC (combinatietherapie met chemo), voor adjuvante behandelingen na inductiechemoradiotherapie en voor de behandeling van tumoren met een hoge microsatellietinstabiliteit (MSI-H). Prof. Geboes besprak een handige tool, de ESMO-MCBS of ESMO-magnitude of clinical benefit scale, waarmee de klinische impact van alle nieuwe kankergeneesmiddelen kan worden bepaald voor adjuvante en niet-adjuvante behandelingen. Prof. Geboes benadrukte dat het belangrijk is om patiënten aan te melden voor relevante klinische studies, omdat er steeds meer mogelijk is. Aanmelden van studies en patiënten kan in België via de website cancertrials.be. In de toekomst zullen ook andere moleculaire biomarkers een rol gaan spelen, zoals FGFR2b-overexpressie. Prof. Geboes vindt dat er een maatschappelijk debat moet plaatsvinden over de selectiecriteria voor patiënten. Zij denkt dat er meer onderzoek moet worden gedaan naar de verschillende biomarkers om te kunnen vaststellen welke patiënten profiteren van bepaalde behandelingen, zodat de kosten beheersbaar blijven. De ESMO-MCBS zou hier een goede tool voor zijn. Het panel discussieerde ook over het probleem van de cut-offs. Hierbij kijkt de verzekering naar de PD-L1-expressie, waardoor de behandeling voor sommige patiënten wel en voor andere niet wordt vergoed. Dr. Pieter Demetter, Instituut Jules Bordet (Brussel) besprak moleculaire markers in maligne neoplasma's van het bovenste deel van het maag-darmkanaal. Het aantal moleculaire markers voor de behandeling van maligne neoplasma's van het bovenste deel van het maag-darmkanaal neemt enorm toe. Pathologen moeten daarom steeds vaker testen uitvoeren. Het probleem is dat veel artsen niet precies weten om welke test ze moeten vragen. Er bestaan al goede richtlijnen, zoals die van de ESMO voor het testen op microsatellietinstabiliteit voor immunotherapie. De eerste keus is immunohistochemie (IHC), gevolgd door polymerasekettingreactie (PCR) en next generation sequencing (NGS), afhankelijk van het type maligne neoplasma. Prof. Demetter legde uit dat er veel problemen zijn bij PD-L1-testen. Bij maligne neoplasma's van het bovenste deel van het maag-darmkanaal wordt PD-L1 vooral bepaald met behulp van combined positive score (CPS), maar de cut-off is nog niet altijd duidelijk. Ook zijn veel monsters en biopten met IHC heel moeilijk te beoordelen. De 'The Cancer Genome Atlas' (TCGA) is een internationaal project dat alle typen kanker in subgroepen probeert onder te verdelen. Voor maagkanker zijn er inmiddels vier hoofdgroepen (zie afbeelding). Deze groepen hebben elk hun eigen kenmerken en moleculaire alteraties. De chromosomaal instabiele (CIN) tumoren hebben drie nieuwe subgroepen, HER2, cMET en FGFR2, waarvan de laatste steeds belangrijker wordt bij maligne neoplasma's van de maag en cholangiocarcinomen. Het probleem is dat we vaak niet precies weten waarop we moeten testen en wat de beste behandelstrategie is. Prof. Demetter eindigde zijn presentatie met een uitleg over NTRK-fusies en de manier waarop een monster op de aanwezigheid hiervan kan worden getest (zie afbeelding). Hij wees ook op de bestaande richtlijnen hierover van ESMO ("ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research"). Prof. Demetter gelooft dat artsen en pathologen aan patiënten een hogere CPS zullen geven, zodat ze aan een studie kunnen deelnemen. Dr. Van Laethem denkt ook dat CPS geen goede methode is en geeft de voorkeur aan tumour mutational burden (TMB) als objectieve, kwantitatieve marker. Dr. Van den Eynde en prof. Geboes benadrukken wel dat ook hier de cut-offs weer een probleem zijn, evenals de betrouwbaarheid van TMB. Tot slot besprak het panel nog dat het bij HER2 belangrijk is om een onderscheid te maken tussen HER2-amplificaties en -mutaties. Daarnaast moeten artsen weten dat HER2 bij cholangiocarcinoom anders is dan HER2 bij maagkanker. Natuurlijk zou het wetenschappelijk gezien interessant zijn om alle carcinomen met NGS te testen, maar dat wordt heel duur. Bovendien kan ook NGS geen sluitende antwoorden leveren vanwege de vele amplificaties en -mutaties. Prof. dr. Ivan Borbath, UCL Saint Luc (Brussel) besprak de systemische behandelingen voor hepatocellulair carcinoom (HCC).De focus van deze presentatie lag op stadium 2 en 3 HCC, op basis van de Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) -stadiëring (1). Tot recent was de standaardbehandeling voor HCC de tyrosinekinase-inhibitor (TKI) sorafenib, gevolgd door regorafenib, later nog aangevuld met lenvatinib, cabozantinib en ramucirumab. In de afgelopen jaren zijn er veel studies geweest in HCC met immuuncheckpointinhibitoren (ICI's). Helaas waren fase 3-studies met monotherapie negatief, zowel in eerste als in tweede lijn. Een volgende stap was om combinatietherapieën te onderzoeken, bijvoorbeeld met CTLA4 of angiogeneseremmers. Vorig jaar werd de IMbrave 150 fase 3-studie gepubliceerd (2), waarbij atezolizumab plus bevacizumab met sorafenib werd vergeleken voor eerstelijnsbehandeling van gevorderd HCC. De combinatie was beter op vlak van OS, PFS, kwaliteit van leven én toxiciteit. Een tweede fase 3-studie in dezelfde populatie vergeleek sintilimab plus bevacizumab met sorafenib, en liet gelijkaardige resultaten zien (3). En er zijn nog vele studies met combinatietherapieën lopende. Prof. Borbath verwacht dat in de toekomst immuuncheckpointinhibitie de basis zal zijn voor de behandeling met HCC, waarbij andere therapieën worden toegevoegd, gelijktijdig of sequentieel (4). Om een goede selectie van behandelopties mogelijk te maken, zal het belangrijk zijn om bruikbare predictieve biomarkers (verder) te ontwikkelen. Tot slot toonde prof. Borbath de geüpdate ESMO-richtlijnen, waarin nu duidelijk is opgenomen dat atezolizumab plus bevacizumab de standaard eerstelijnsbehandeling is voor gevorderde HCC, met sorafenib en lenvatinib als mogelijke alternatieven. In tweede lijn, kunnen ná sorafenib of lenvatinib cabozantinib, regorafenib of ramucirumab worden gegeven. Na atezo/beva in eerste lijn kunnen alle vijf de middelen worden gegeven, hoewel de evidentie hiervoor zeer beperkt is momenteel. Prof. Van Laethem startte de discussie door zich luidop af te vragen of we voortaan ICI doorheen de hele behandeling moeten blijven geven, en van de ene naar de andere combinatie gaan. Professor Borbath antwoordde dat hoewel er momenteel geen data rond zijn, het zeker mogelijk is dat resistentie tegen ICIs overwonnen kan worden door het switchen van de combinatie, en dat dit de moeite waard is om verder te exploreren. Professor Van Cutsem vroeg of er bepaalde patiënten zouden zijn, die in aanmerking komen voor systemische therapie, waarbij prof. Borbath een voorkeur zou geven aan een TKI-behandeling in eerste lijn. Prof. Borbath antwoordde dat dit inderdaad zijn voorkeur zou hebben bij patiënten die een transplantatie hebben ondergaan. Voor patiënten met varices (al dan niet met een recente bloeding) zou hij eerst de varices behandelen alvorens systemische therapie te starten. Prof. dr. Anne Demols, ULB Erasme (Brussel) was de laatste spreker van de meeting. Ze sprak over galwegtumoren (biliary tract cancers, BTC), een zeer heterogene groep vanuit zowel anatomisch als genetisch oogpunt. Prof. Demols legde uit dat zowel de eerste- als tweedelijnsbehandeling van BTC al enige tijd onveranderd is, namelijk gemcitabine + cisplatinum gevolgd door mFOLFOX in tweede lijn. FGFR-fusies of recombinaties komen voor bij 15-20% van de intrahepatische cholangiocarcinomen (IHCC). Twee fase 2-studies onderzochten een tweedelijnsbehandeling met de FGFR-inhibitoren pemigatinib en infigratinib (5,6). In beide studies werden een redelijke respons en PFS bereikt in de groep patiënten met FGFR-afwijkingen, en toxiciteit was in lijn met het gekende profiel van de producten. Beide behandelingen worden momenteel in fase 3 onderzocht, als eerstelijnsbehandeling. Ongeveer 20% van de IHCC-patiënten heeft een IDH 1- of 2-mutatie. Ivosidenib is een IDH1-inhibitor, die al geëvalueerd werd in een placebogecontroleerde fase 3-studie. Zowel PFS als OS waren significant verlengd in de ivosidenibarm. Momenteel is ivosidenib (nog) niet beschikbaar in België. Her2-mutaties en -amplificaties, evenals BRAF-mutaties zijn andere mogelijke interessante targets die nog verder onderzoek behoeven. Vervolgens besprak prof. Demols NTRK1-, 2- en 3-fusies, waarvan haar onderzoeksgroep nu bevestigd heeft dat die ook bij BTC in ongeveer 1% van de gevallen voorkomen (7). De NTRK-inhibitor larotrectinib wordt sinds april in België terugbetaald. Ook MSI-H komt slechts bij ongeveer 1% voor, en de eerste resultaten met immuuntherapie lijken gunstig wanneer dat het geval is. Prof. Demols sprak haar verwachting uit dat gerichte therapieën een grotere rol zullen spelen in de toekomst. De Moscato-studie toonde aan dat BTC-patiënten met een zogenaamde 'actionable target' die gepersonaliseerde therapie kregen, veel betere uitkomsten hadden dan degenen waarvoor dat niet het geval was. Dit concept zal verder onderzocht worden in de SAFIR ABC-010-studie, waaraan de BGDO zal deelnemen, samen met groepen uit de UK en Frankrijk. Prof. Van Cutsem merkte op dat BRCA- en andere HRD-genen ook een rol kunnen spelen in BTC, en waarschijnlijk aan de lijst van potentiële alteraties toegevoegd moeten worden. Dr. Van den Eynde vroeg of prof. Demols verwacht dat chemotherapie voor BTC uiteindelijk ook in eerste lijn vervangen zal worden door gerichte therapieën. Ze antwoordde dat ze voor de patiënten zeker haar hoop vestigt op de lopende studies hierover, aangezien dat in veel gevallen de behandeling makkelijker te verdragen zou maken.