Highlights in gynaecologische kanker

Invasieve baarmoederhalskanker in de vroege stadia I tot IIa wordt momenteel behandeld door chirurgie, radiotherapie (RT) of postoperatieve gelijktijdige chemoradiotherapie (CCRT, in het geval van aangetaste lymfeklieren). Gevorderd stadium I, lokaal gevorderd (II tot IVa) en elk stadium met aangetaste lymfeklieren (behalve IVb) worden behandeld met CCRT of neoadjuvante chemotherapie (NACT) versus adjuvante chemotherapie (ACT) in experimentele studies. In geval van recidiverende en/of gemetastaseerde (R/M) baarmoederhalskanker zijn de behandelopties een combinatie van chirurgie, radiotherapie, chemotherapie (CT), gerichte therapie ( targeted therapy, TT), immuunoncologische (IO) middelen of de best ondersteunende zorg (BSC) alleen. In een Mexicaanse studie van Dueñas-González et al, gepresenteerd op ASCO in 2019, werd de rol van ACT bij lokaal gevorderde baarmoederhalskanker bestudeerd en bleek deze behandeling een significante impact te hebben op de algehele overlevingskans ( overall survival, OS) bij patiënten behandeld met gemcitabine (Gem) in combinatie met cisplatine (Cis) met RT in vergelijking met Cis/RT alleen. Dit werd ook bevestigd door een meta-analyse uitgevoerd door Viale et al. (2008) waarbij een grotere overlevingskans werd waargenomen in de twee studies waarin CT werd toegediend na chemoradiotherapie (CRT). In de OUTBACK-studie kwamen 919 patiënten in aanmerking voor deelname (463 in de ACT-arm en 456 in de controle-arm). De studie werd van april 2011 tot juni 2017 uitgevoerd door Mileshkin et al. Patiënten met baarmoederhalskanker die geschikt waren voor CRT met intentie tot genezen, werden geselecteerd. Het doel was om de OS (primair eindpunt) en ten tweede de progressievrije overleving ( progression free survival, PFS), en de bijwerkingen ( adverse events, AE's) te bestuderen. Verder werd gekeken naar de plaatsen waar de tumor terugkeerde, de naleving van het stralingsprotocol en de resultaten door de patiënt zelf gerapporteerd. Patiënten met FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie en d'Obstétrique) stadium Ib1 met aangetaste lymfeklieren, stadium Ib2, IIIb of stadium IVa, met ECOG-scores van 0 tot 2, met plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom of adeno-plaveiselcarcinoom en geen nodale aantasting boven L3 tot 4 werden gerandomiseerd in de controlegroep met CCRT alleen of de behandelingsgroep met CCRT+ACT. De resultaten lieten geen significant verschil zien in PFS en OS tussen beide studiegroepen (figuur 1). Significant meer AE's werden waargenomen in de CCRT+ACT-groep, met name vermoeidheid, anemie, alopecia en perifere neuropathie. Ter conclusie werd er geen grotere overlevingskans waargenomen bij het vergelijken van beide behandelingstypen, en ook het patroon van recidief was vergelijkbaar. Er was geen afname van metastases. Meer toxiciteit werd opgemerkt met de combinatie van ACT en CCRT, wat ook resulteerde in een aanzienlijk aantal patiënten die de vier cycli van ACT daardoor niet kregen en over het algemeen werd een vermindering van de kwaliteit van leven gemeld. Daarom blijft CCRT met een wekelijks lage dosis cisplatine de standaardbehandeling voor dit type van kanker. In de loop der jaren werd ook een evolutie gezien in de systemische therapie voor R/M baarmoederhalskanker met een toenemende mediane OS (7 maanden in 1985 tot 17 maanden in 2013) waarbij de eerstelijnstherapie veranderde van Cis alleen in verschillende doses, naar Cis/Etoposide (Top), Cis/Pac en uiteindelijk CTX met of zonder bevacizumab (Bev). Nu, in 2021, kan men patiënten die progressie van hun ziekte vertonen na patiëntgerichte therapie nog een OS van één jaar geven met een tweedelijnsbehandeling met cemiplimab (REGN2810), in vergelijking met een standaardbehandeling (OS van 8,5 maanden). Andere nieuwe immunotherapeutische geneesmiddelen worden momenteel onderzocht bij reeds behandelde R/M-baarmoederhalskanker en vertonen algemene responspercentages ( overall response rate, ORR in%) tussen 27% en 56,4%. Xu et al. presenteerden een interessante studie over anlotinib met sintilimab bij patiënten met recidiverende gevorderde baarmoederhalskanker, waarbij een ORR van 61,5% werd aangetoond, en partiële respons bij de meerderheid van de patiënten (53,8%). Qua veiligheid waren de meest voorkomende AE's graad 1 tot 2, en graad 3 AE's waren voornamelijk hypertensie en hyponatriëmie, beide bij 4,8% van de patiënten (figuur 2). De diagnose van endometriumkanker blijkt met de jaren toe te nemen en de mortaliteit is tussen 1978 en 2013 meer dan verdubbeld, zo concludeert A. Fader. Bovendien hebben zwarte vrouwen ongeveer twee keer meer kans om te sterven aan baarmoederkanker in vergelijking met vrouwen in andere raciale of etnische groepen. Zola et al. presenteerden resultaten van de TOTEM-studie waarbij intensieve opvolging van patiënten, niet aantoonde dat het de algehele overleving en gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit ( Quality of Life, QoL) van deze patiënten verbeterde. Intensieve opvolging wordt gezien als terugkerende bepaling van Ca125 (cancer antigen 125), echografie van de buik en transvaginale echografie, uitstrijkjes, klinisch onderzoek en CT van borst/buik/bekken. Bij recidiverende endometriumkanker worden moleculair op maat gemaakte combinatietherapieën bestudeerd. De VICTORIA-studie toonde superieure resultaten van vistusertib met anastrazol (VA) versus anastrazol (A) alleen, met PFR van 67,7% vs. 39,1% en ORR van 24,5% versus 17,4%. Het is echter bekend dat A alleen een minimale activiteit heeft bij niet-geselecteerde patiënten. Bij patiënten met baarmoederkanker in de TAPUR-studie werd vastgesteld dat pertuzumab met trastuzumab een ORR van 7,1%, een ziektecontrolepercentage ( disease control rate, DCR) van 37%, een mediane PFS van 28,1 weken en een mediaan OS van 60,9 weken had. Dit wordt ook verder bestudeerd in nieuwe studies. Dr. Vermorken wilde nog een interessant resultaat laten zien van een studie van Wei et al., waarbij anlotinib werd toegediend in combinatie met sintilimab bij 23 patiënten met recidiverend, gevorderd endometriumcarcinoom. De studie toonde een DCR bij 91,7% van de geëvalueerde patiënten (N=22) met PR voor de meerderheid van hen (63,7%). Graad 3-toxiciteit werd aangetoond in een minderheid van de gevallen (maximaal 1 of 2 gevallen). Bij eierstokkanker (EK) onderzochten Ray- Coquard et al. de toevoeging van pembrolizumab (experimentele groep van 60 patiënten) aan de standaardbehandeling met carboplatine en paclitaxel (bij 30 patiënten). Patiënten met Hoge Graad Sereus Carcinoom (HGSC), in FIGO-stadium IIIc of IV, die niet in aanmerking kwamen voor volledig-reseceerbare primaire debulkingchirurgie (PDS), werden gerandomiseerd in een 2:1-schema. Na NACT en (mogelijke) IDS konden patiënten tot maximaal 24 maanden doorgaan met of zonder Bev als ACT- en onderhoudstherapie. Het primaire eindpunt was de graad van volledige debulking (%) en dit was 73,8% waar pembrolizumab werd toegediend in vergelijking met 70% in de standaardarm. ORR was 72,3% versus 62,1% voor de experimentele behandeling met pembrolizumab. Pfisterer et al. stelden de optimale duur van de Bev-behandeling in de eerstelijnstherapie in vraag en bestudeerden de resultaten van 927 patiënten met histologisch bevestigde epitheliale eierstok-, eileider- of peritoneale kanker (met uitzondering van niet-epitheliale en borderlinetumoren) met FIGO-stadium IIb tot IV, die PDS hadden ondergaan in 8 of meer weken voor aanvang van de behandeling en meer dan 4 weken vóór de eerste dosis van Bev. Bovendien hadden deze patiënten adequate stollingsparameters, geen aantasting van het beenmerg, en normale lever- en nierfuncties, met een ECOG-score van 0-2 en kwamen ze ook in aanmerking voor de behandeling volgens de standaard Bev-uitsluitingscriteria. In de standaardarm kregen patiënten 22 cycli van Bev 15mg/kg q3 weken bovenop paclitaxel en carboplatine. In de experimentele groep werd Bev gedurende 44 cycli (vandaar 30 maanden) toegediend. Mediane PFS (primair eindpunt) was niet significant verschillend in beide groepen en de gemiddelde beperkte PFS ook niet (figuur 3). Ook bij EK lijkt de folaatreceptor (FR?) (een foliumzuurreceptor aan het celoppervlak, die het transport van foliumzuur naar de epitheelcellen bevordert), een veelbelovende biomarker te zijn bij dit type carcinoom. De FR? wordt in een beperkte hoeveelheid in normale cellen gevonden, maar blijkt in grotere mate aanwezig op het oppervlak van tumorcellen van verschillende kankers. Bepaald door immunohistochemie, kon de hoogste expressie worden gezien op eierstokkankercellen (76-89% versus 0-25% in niet-kwaadaardig eierstokweefsel). Verschillende soorten behandelingen werden ook bestudeerd met behulp van FR? als biomarker voor EK. Tot slot presenteerde dr. Vermorken een aantal belangrijke conclusies. CCRT blijft de standaardbehandeling in baarmoederhalskanker. Er zijn veelbelovende nieuwe niet-cytotoxische geneesmiddelen (en combinaties hiervan) die worden getest in R/M baarmoederhalskanker. Een toenemende incidentie van endometriumkanker wordt gezien, ook bij jongere patiënten, wat leidt tot ongunstige trends in mortaliteit. Maar endometriumkankerpatiënten met een laag risico hebben geen intensief follow-upprogramma nodig. Moleculaire combinatietherapie op maat lijkt succesvoller bij R/M baarmoederkanker. De rol van gepersonaliseerde behandeling (Caris Molecular Intelligence, CMI) bij eierstokkanker is nog onduidelijk. De standaardtherapie blijft bevacizumab gedurende 15 maanden.