Highlights in borstkanker

Prof. Piccart startte haar voordracht met de boodschap dat dit jaar echte hoogtepunten met betrekking tot de behandeling van borstkanker eerder minimaal waren, met echter één uitzondering, met name de eerste gegevens van de OlympiA-studie, een grote studie met een PARP-inhibitor in de adjuvante setting bij vrouwen met een BRCA 1/2-mutatie. Bovendien moest de borstkanker HER2-negatief (HER2-) zijn en hormoonreceptorpositief (HR+) of triple-negatief (TNBC). Belangrijk, volgens prof. Piccart, is dat we beseffen dat dit allemaal vrouwen waren met een zeer hoog risico op herval. Patiënten konden in deze studie gerandomiseerd worden na neoadjuvante chemotherapie. Bij vrouwen met een TNBC was het niet hebben van een partiële respons op de chemo voldoende. Vrouwen met een HR+ borstkanker moesten wel significant restweefsel (RD) hebben. Ook na adjuvante therapie konden vrouwen in deze studie geïncludeerd worden. Ook hier waren bepaalde kenmerken noodzakelijk die aantoonden dat deze vrouwen een hoog risico hadden op herval. Voor de patiënten met een TNBC moest dat een T2 of een N1 borstkanker zijn. Vrouwen met een HR+ borstkanker moesten minstens vier positieve okselklieren hebben. Alle patiënten kregen op zijn minst zes cycli neoadjuvante of adjuvante chemotherapie en meer dan 1.800 vrouwen werden gerandomiseerd naar ofwel olaparib 300 mg tweemaal per dag gedurende één jaar ofwel naar placebo. Het primaire eindpunt van deze studie was invasieve ziektevrije overleving (iDFS). Stratificatiefactoren waren onder andere hormonale status, neoadjuvante versus adjuvante behandeling en het al dan niet gebruiken van cisplatine (figuur 1). De patiëntkenmerken tonen ons meer BRCA 1-mutaties (72%) dan BRCA 2-mutaties (27%) en meer postmenopauzale dan premenopauzale vrouwen. 82% van de patiënten waren triple- negatief. Chemotherapie werd in ongeveer de helft van de patiënten gegeven in de neoadjuvante setting, de andere helft kreeg die chemotherapie in de adjuvante setting. Bij de helft van de vrouwen die neoadjuvante chemo kregen, zat er een platinumderivaat in het toegediende schema. De echt wel baanbrekende resultaten die gedurende ASCO 2021 werden gepresenteerd zijn het gevolg van een analyse met een mediane follow-up van 2,5 jaar. Wat betreft het primaire eindpunt van de studie, namelijk iDFS, bedraagt de risicoratio (HR) 0,58 (0,41-0,82), wat statistisch significant is. De winst gaat in het voordeel van olaparib over drie jaar en bedraagt nagenoeg 9%. De studie liet toe om een mature groep te analyseren, in dit geval de eerste 900 patiënten die gerandomiseerd werden. Deze patiënten hadden logischerwijze een langere follow-up. Ook in deze mature groep bleef de significante winst in iDFS overeind. Daarnaast kon een verbetering in de ziektevrije overleving op afstand (DDFS) vastgesteld worden (HR = 0,57 (0,39-0,83)) in het voordeel van olaparib. Bovendien is er een aanwijzing dat ook de globale overleving (OS) misschien wel verbeterd is in de olaparibgroep, maar met deze beperkte follow-up werd nog geen statistische significantie bereikt. Belangrijke informatie kan volgens prof. Piccart gehaald worden uit de iDFS-subanalyse. Er is geen statistische heterogeniteit tussen om het even welke subgroep en het behandelingseffect met betrekking tot iDFS, dus er is niet de minste aanwijzing dat een bepaalde subpopulatie geen voordeel zou hebben van olaparib (figuur 2). Toch vestigt prof. Piccart de aandacht op twee patiëntengroepen omdat ze een zeer breed betrouwbaarheidsinterval vertonen. We hebben het hier over patiënten die een platinumderivaat gekregen hadden of patiënten met een hormoonreceptorpositieve borstkanker. Voor deze patiëntengroepen zal er dus, volgens prof. Piccart, een langere follow-up nodig zijn om zeker te zijn dat ook voor hen dit voordeel voor olaparib kan bevestigd worden. Het toxiciteitsprofiel van deze studie toont, geheel verwacht, meer nevenwerkingen in de olaparibgroep in vergelijking met placebo. Dit is echter niet het geval voor de ernstige bijwerkingen (SAE's). Wel zijn er iets meer patiënten onder olaparib die hun behandeling moeten onderbreken (9% vs. 4%). Prof. Piccart benadrukte dat het erg belangrijk is om te kunnen vaststellen dat op dit moment binnen de follow-up er geen sprake is van nieuwe primaire tumoren in de olaparibgroep. Toch is ze overtuigd dat een langere follow-up nodig is, niet alleen om eventueel gevallen van AML of MDS te kunnen detecteren, maar ook om een eventueel overlevingsvoordeel te kunnen vaststellen (1). Een zeer interessante presentatie volgens prof. Piccart was de analyse van een subpopulatie uit de adjuvante Monarch-E-studie. In deze studie werd abemaciclib al dan niet toegevoegd aan een hormonale behandeling bij patiënten met een hoog-risico HR+/HER2- primaire borstkanker. De focus van de analyse gepresenteerd gedurende ASCO 2021 lag op die patiënten die neoadjuvante chemotherapie gekregen hadden voor ze gerandomiseerd werden (n = 2.056). Abemaciclib in combinatie met adjuvante hormonale behandeling toonde in deze subpopulatie een significante verbetering van de iDFS, (HR 0,61) wat neerkomt op een absolute verbetering van 6,6% na twee jaar follow-up (2). Een Duitse groep onderzoekers presenteerde de eerste resultaten van de adjuvante ADAPT-studie. ADAPT is een adjuvant onderzoek van de nieuwe generatie dat zich bezighoudt met de individualisering van (neo)adjuvante besluitvorming bij vroege borstkanker en heeft tot doel vroege voorspellende surrogaatmarkers vast te stellen, bijv. Ki-67, voor therapierespons onder een korte inductiebehandeling om de therapie maximaal te individualiseren en onnodige toxiciteit door ineffectieve behandeling te voorkomen. Het is een prospectieve, multicentrische, niet-geblindeerde, gerandomiseerde fase II/III-studie met een innovatief 'paraplu'- protocolontwerp.Deze 'paraplu' wordt gebruikt bij alle patiënten en bestaat uit het dynamisch testen van de vroege therapierespons. ADAPT zal 4.936 patiënten rekruteren op basis van hun respectievelijke subtype van borstkanker in vier verschillende subonderzoeken. Meer dan 4.000 patiënten met HR+ en HER2- borstkanker werden opgenomen in het ADAPT HR+/HER2-subonderzoek. Ze werden ingedeeld naar totale tumorale massa (tumor burden), recurrentiescore (RS) en de KI-67-score na drie weken hormonale behandeling. De eerste resultaten van de hoog-risico subpopulatie leveren bewijs voor een goede prognose bij sommige patiënten met > vier positieve okselklieren en een lage RS. Bovendien kan een combinatie van een lagere post-endocriene Ki-67 en een beperkte tumorlast een veelbelovend criterium zijn voor een chemotherapie de-escalatiestrategie, zelfs bij patiënten met een hoge RS (3). Prof. Piccart besprak dan enkele studies in de gemetastaseerde setting. Zo waren er de OS-updates van de PALOMA-3 en de MONALEESA-3. Ze wees erop dat dit exploratieve analyses zijn die gepresenteerd werden omdat de OS al eerder werden voorgesteld zoals voorzien in de studieprotocollen. Ter herinnering: PALOMA-3 is een studie waar aan fulvestrant al dan niet palbociclib wordt toegevoegd. In MONALEESA-3 wordt ribociclib al dan niet aan fulvestrant toegevoegd. Toch zijn er duidelijke verschillen tussen beide studies, die door prof. Piccart goed werden samengevat in een overzichtstabel (figuur 3). De populatie in MONALEESA-3 waar voorafgaande chemotherapie ook toegelaten was en waar zowel in eerste- als in tweede lijn werd gerandomiseerd, had een gunstiger profiel dan in PALOMA-3. Beide studies blijven wel een constante globale overleving aantonen. In de PALOMA-3-studie zijn er nog steeds 23% van de patiënten die palbociclib kregen in leven na vijf jaar follow-up versus 17% in de controlegroep. Hetzelfde geldt voor de MONALEESA-3-studie (46% vs. 31%). Prof. Piccart vestigde ook nog eens de aandacht op de moleculaire subgroepen die in PALOMA-3 werden geïdentificeerd, die het iets minder doen, maar toch nog steeds een voordeel aantonen voor die patiënten die palbociclib kregen (4,5). Een volgende studie die werd besproken door prof. Piccart, was de CONCEPT-studie. Deze gerandomiseerde studie vergeleek cabazitaxel 25 mg/m2 gedurende drie weken met de gekende wekelijkse dosis van paclitaxel 80 mg/m2 bij patiënten met een geavanceerde HER2- borstkanker. Resultaten wat betreft progressievrije overleving (PFS) en OS waren nagenoeg identiek. Echter de verschillen in het toxiciteitsprofiel van beide producten waren wel zeer interessant. Met cabazitaxel werd er naast meer misselijkheid en braken, ook meer febriele neutropenie vastgesteld. Daar tegenover staat dat in de groep die paclitaxel kreeg er veel meer perifere neuropathie werd gezien. Levenskwaliteit werd met verschillende tools gemeten (EQ5D Single index utility, EQ5D Visual analogue scale, FACT-B Breast Cancer subscale). Patiënten op cabazitaxel vertoonden een betere QOL op al deze schalen in vergelijking met patiënten op paclitaxel (6).