Zelfs mét symptomen hoeven deze patiënten geen behandeling zolang deze indicatie afwezig blijft: 'watch-and-wait'. Informeer de patiënt hier wel goed over.

Chronische Lymfatische Leukemie (CLL)

Daarna volgt het individuele traject, afhankelijk van de prognostische factoren en met, indien toepasbaar, doelgerichte behandelingen. Actueel levert een aangepaste en gerichte aanpak betere resultaten op dan de vorige standaard met klassieke chemo-immunotherapie: er is keuze tussen BTKi, BCL-2i, PI3Ki, anti-CD20-monoklonalen,... en hun combinaties. Hier volgt een selectie uit recente publicaties en/of presentaties.

Een geïndividualiseerde aanpak (1)

De doelgerichte behandeling kan starten met een BTKi, dus ibrutinib of 2e generatie acalabrutinib (FDA) en binnenkort zanubrutinib (FDA/EMA?). Allen bereiken ze een hoge efficiëntie met ORR > 90% in monotherapie of in combinatie met een anti-CD20. De selectiviteit en toxiciteit verschilt tussen IBR en de nieuwere, zodat onder andere de medische voorgeschiedenis van de patiënt wat anders in rekening kan gebracht worden. Later meer daarover. Venetoclax is als BCL-2i en toegediend samen met obinutuzumab reeds goed gevalideerd, o.a. met een 5-jaars PFS van 63% (vergelijk met chlorambucil-obinu: 27%). Ook PI3Ki kunnen nog ingeschakeld worden (FDA) bij R/R CLL: idelalisib en duvelisib en nieuwere zitten in klinisch onderzoek (copanlisib, zandelisib, parsaclisib). Naast het overbekende rituximab is een ander anti-CD20-monoklonaal, obinutuzumab (Gazyvaro), minstens even waardevol gebleken...

FD IBR+ven geeft een blijvende diepe en langdurige respons met klinisch betekenisvolle PFS, ook bij risicopatiënten, en dit als een volledig oraal, eenmaal daags en chemotherapievrij regime voor onbehandelde CLL

Welke factoren bepalen dan actueel de finale behandelingskeuzes? Deze lijst is bekend: de IGHV-mutatiestatus, del(17p)- en de TP53- mutatie. Bij voorafgaande, maar teleurstellende BTKi-therapie is het nazicht op BTK- en PLCG2-mutaties nuttig. Uiteraard geldt ook de co-morbiditeitsindex, het patiëntenassessment en vooral de visie van de geïnformeerde patiënt! Zonder del(17p)/TP53 en in eerste lijn valt de keuze waar mogelijk, op acalabrutinib met/ zonder obinutuzumab, of ibrutinib mono, of venetoclax met obinu.

Met de mutaties erbij kan dezelfde keuze gemaakt worden, binnenkort waarschijnlijk ook met zanubrutinib. Chemo-immunotherapie (CIT) is voor deze laatste klasse geen goede keus. Het kiezen tussen een BTKi en de BCL-2i zal vooral afhangen van de beschikbaarheid en hun mogelijke bijwerkingen, van de praktische toediening en van de keuze van de patiënt: de efficiëntie is vergelijkbaar! CYP3A-inducers moeten bij BTKi wel vermeden worden, al is dat bij de nieuwere minder het geval. Bij R/R CLL zal de therapieselectie natuurlijk afhangen van wat voorafging (zie ook verder). PI3Ki blijven o.a. als optie voor hoogrisicopatiënten als de andere keuzes falen of niet kunnen ingelast worden.

Sequentiële behandelingen voor CLL (2)

De ESMO CLL-richtlijnen 2021 includeren vroege of gevorderde CLL-stadia (eerste lijn) en symptomatische hervallen CLL, al dan niet met TP53 of del(17p), en korte eerste remissie versus lange remissieduur (>36m). Kenmerken die mee gelden voor de sequentiële behandelingskeuze omvatten leeftijd en fitheid, tolerantie van de vorige behandeling, genetische factoren, een in duur beperkte of continue therapie en kwaliteit en duur van de vorige remissie.

De principes omvatten herbehandelen (vb. CIT-CIT), of wijzigen (CIT-BTKi) of beiden (BCL2i+CD20ab - BCL2i+BTKi). Een CLL-heropstoot behandelen met de BTKi, PI3Ki en BCL2i, allen aanvankelijk ontwikkeld als continu schema, veroorzaakt deels refractaire relapsen door selectie van middelspecifieke mutaties. Een beperking van de behandelingsduur kan het risico op dergelijke refractaire heropstoten doen verminderen. Een mooi voorbeeld: zulke gefixeerde venetoclaxschema's (mono of combinatie) kunnen een ORR van 72% of hoger opleveren, met een mediane PFS boven de 40 maanden (GCLLSG trial data/GAIA-studie).

Retrospectieve en/of observationele datasets tonen verder ook andere boeiende resultaten aan, die hierna even worden samengevat. Omschakelen binnen de BCRi-klasse is nuttig, vb. idelalisib-ibrutinib: ORR 75% (3) of zoals in de BRUIN-studie: naar niet-covalent BTKi- pirtobrutinib (zie verder): ORR 62% (4). Vergelijkbaar geeft een omschakeling van BTKi naar BCL2i een ORR van 65% of meer (vb. ibr+idelalisib - venetoclax). Omgekeerd werden ORR beschreven tussen 47 en 100%!

De uitdagingen om prospectieve sequentiële data te genereren zijn echter talrijk: lange observatieduur nodig, multipele opties voor combinaties en sequenties, verscheidene producenten/ontwikkelaars en ook heterogene toegang en terugbetaling! Geconcerteerde acties van coöperatieve groepen zijn dan ook aangewezen. Elke CLL-patiënt verdient een individueel aangepaste behandelingssequentie om langer én beter te leven. Een goede beslissingsondersteuning moet ook de mogelijkheden van een beperkte behandelingsduur en van patiëntgerichte voorkeurkeuzes doen beschouwen.

In tijd beperkt venetoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib is superieur over CIT als eerste lijn bij CLL: PFS als co-primair eindpunt in gerandomiseerde fase 3-studie GAIA/CLL13 (5)

Bij minder fitte geavanceerde CLL-patiënten geeft GV een betere PFS vergeleken met chlorambucil + G. Bij fitte patiënten tonen fase 2-studies met drievoudige combinaties beloftevolle resultaten aan. De GAIA/CLL13-studie vergelijkt chemo-immunotherapie (FCR/BR) met RV en met GV+/-I. Het co-primaire eindpunt van niet-detecteerbare minimale meetbare ziekte (uMRD) op 15 maand (analyse 2021) duidt het voordeel aan van GIV> GV> RV en > CIT (met GIV en GV sterk significant beter dan CIT). Het andere co-primaire eindpunt, PFS, werd recent bepaald: met een mediane FU van 38,8 maand voor de hele groep, bedraagt de 3-jaars PFS met CIT 75,5% (mediaan 52 maand), met RV 80,8% (mediaan 52,3 maand), met GV 87,7% (mediaan niet bereikt) en met GIV 90,5 maand (mediaan niet bereikt). Dezelfde PFS verschilt duidelijk bij patiënten met IGHV wild-type, tegenover de gemuteerde IGHV. In de Foster-plots GIV/CIT tonen vrijwel alle gedefinieerde risicogroepen een significant voordeel aan. De plots GV/CIT doen dat grotendeels ook. De TTnextT illustreert dat het percentage patiënten dat tot na drie jaar vrij blijft ook verschilt: van CIT met 87,2% tot 98,3% met GIV.

SPM duiken meer op bij CIT vergeleken met de andere combinaties, met name vooral solide tumoren en non-melanoma huidkankers. Besluit: de fase 3-studie met evaluatie van de in duur gelimiteerde behandelingen van fitte CLL- patiënten bereikt beide co-primaire eindpunten voor GV en GIV respectievelijk, vs. CIT: uMRD% @ maand 15 én PFS. Deze is beter voor beide de GV-gebaseerde regimes.

CLL/SLL: 3-jaars opvolging uit fase 2-studie CAPTIVATE 'Fixed Duration' (FD)-studiecohorte met eerstelijns ibrutinib samen met venetoclax (6)

Met een jaar additionele opvolging sinds de primaire analyse (ASCO 2021) en een mediane inclusieduur van 39 maanden, bedroeg de ORR 96% en deze bleef ook consistent bij de hoogrisicopatiënten met del(17p)/TP53. Het primaire eindpunt van CR/CRi (CR, incompleet beenmergherstel) steeg tot 56-57% en bij patiënten met een CR behield 93% een responsduur >12 m na het einde van de behandelingsfase. Van diegenen met een niet-detecteerbare MRD (8-kleuren flowcytometrie) in het bloed, drie maanden na einde behandeling, bleven 66/85 (78%) evalueerbare gevallen in die toestand! De PFS was 88% en de OS 98% op 36 maanden, met vergelijkbare resultaten bij de hoogrisicodragers. FD IBR+ven geeft een blijvende diepe en langdurige respons met klinisch betekenisvolle PFS, ook bij risicopatiënten, en dit als een volledig oraal, eenmaal daags en chemotherapievrij regime voor onbehandelde CLL. Herbehandelen met IBR bij progressie bleek in een aantal gevallen zelf nog succesrijk.

ASCEND-studie: 4-jaars opvolging bij R/R CLL (7)

Bij patiënten met R/R CLL blijft de PFS onder acalabrutinib vs. SoC-regimes behouden na een mediane opvolgingsduur van vier jaar, onafhankelijk van de hoogrisicofactoren. De PFS HR voor acala vs. IdR/BR is 0,28 (p<, 0001) en de mediane PFS wordt bij acala niet bereikt. Bij de comparator is deze 16,8 maanden. De mediane OS wordt evenmin bereikt, in beide armen, en met een vergelijkbare ORR. Minder patiënten onderbraken de behandeling wegens AE met acala, waarvan de tolerantie consistent bleek en zonder nieuwe veiligheidsalarmen. Het langdurig gebruik van acalabrutinib bij R/R CLL is best verdedigbaar.

Reflecties over implementatie nieuwe data over CLL: zilovertamab vedotin (8,9)

Zilovertamab is een anti-ROR1-antilichaam dat het extracellular domein van ROR1 bindt en de tumorgroei inhibeert bij lymfoïde maligniteiten (MCL, CLL, MZL). ROR1 is een onco-embryonale TK-like receptor met sterke re-expressie bij deze maligniteiten, maar niet bij normale weefsels. Uit een vroege analyse van een fase 1/2-studie met de combinatie met IBR, en van het fase 2 gerandomiseerde deel bleek de behoorlijke tolerantie met een verwachte toxiciteit. In het gerandomiseerd deel bereikten 15/16 patiënten met de combinatie en 7/7 met IBR alleen een OR. In geen van beide armen werd de mediane DoR bereikt en evenmin de mediane OS. Het nieuwe antilichaam zilovertamab heeft wel eerder een betere impact bij MCL.

Pirtobrutinib, een selectieve, niet-covalente (reversibele) BTKi bij CLL-patiënten e.a. die reeds behandeld werden: update fase 1/2- studie BRUIN (10)

De covalente (irreversibele) BTKi kunnen de aanpak bij CLL verder transformeren, maar toch zullen vele patiënten een additionele behandeling nodig hebben. Pirtobrutinib is een zeer selectieve, niet-covalente (reversibele) BTKi met inhibitie van zowel wild-type als C481-gemuteerd BTK. BRUIN is een multicentrische fase 1/2-studie met orale pirtobrutinib monotherapie bij patiënten met geavanceerde B-celmaligniteiten.

Het primaire objectief van de fase 2 was de ORR; secundaire objectieven waren DoR, PFS, OS, veiligheid en tolerantie en de farmacokinetiek. 323 patiënten met een B-celmaligniteit (170 CLL/SLL, 61 MCL, 26 WM, 26 DLBCL, 13 MZL, 12 FL, 9 RT, en zes andere) werden behandeld, verspreid over zeven dosisniveaus (25-300 mg QD).

Bij de 170 patiënten met CLL/SLL, was de mediane leeftijd 69 jaar. Het mediane aantal eerdere therapieën was drie. De meerderheid van de CLL/SLL-patiënten kreeg reeds BTKi (86%), een anti-CD20-antilichaam (90%) of chemotherapie (82%). Er werden geen DLT's gerapporteerd en de maximum tolereerbare dosis (MTD) werd niet bereikt (bij n=323)! De meest voorkomende nevenwerkingen met graad ?3 was neutropenie (10%). Behandelingsgerelateerde bloedingen en hypertensie traden op bij vijf (2%) en vier (1%) patiënten. 139 CLL/SLL-patiënten waren efficiëntie-evalueerbaar met als mediane follow-up zes maanden. De ORR was 63% met 69 PR's (50%), 19 PR-L's (14%), 45 SD's (32%), en een PD (1%). Vijf (4%) stopten voorafgaand aan de eerste evaluatie. Bij de 121 BTKi-voorbehandelde patiënten was de ORR 62%. Het respons werd dieper over de tijd met een ORR van 86% bij patiënten met minstens tien maanden opvolging. De ORR was vergelijkbaar bij patiënten die vroeger BTKi onderbraken wegens progressie (67%), of AE of om andere redenen (52%). Van de 88 responderende patiënten bleven allen behalve vijf onder therapie. De langst opgevolgde responspatiënt werd meer dan 17 maanden behandeld. Pirtobrutinib demonstreert een beloftevolle doeltreffendheid bij voorbehandelde CLL/SLL-patiënten ook na multipele lijnen, en ook bij patiënten met BTK C481-mutaties. Pirtobrutinib wordt goed verdragen en toont zijn brede therapeutische index.

En toch ook: na meer dan vijf jaar opvolging behoudt IBR/rituximab (IR) bij CLL het OS-voordeel (11)

Deze analyse omvat de E1912-data met een mediane opvolging van 5,8 jaar: dit is drie jaar na het initiële rapport. 529 nog niet behandelde CLL-patiënten werden gerandomiseerd naar of IR (tot progressie of te hoge toxiciteit) of zes cycli van FCR, in een 2:1-verdeling. Het primaire eindpunt was PFS, met OS als een van de andere. In deze lange opvolging bleef de OS licht verhoogd, met 5-jaars OS van 95% (IR) en 89% (FCR): HR 0,47. De PFS bleef eveneens significant langer na vijf jaar met 78% onder IR en 51% na FCR: HR 0,37 (p<, 0001). Dit duidelijk en significant 5-jaarsvoordeel gold ook bij IGHV-mutatie: IR vs. FCR: 83% vs. 68%; zonder de mutatie: 75 vs. 33%. Stoppen met IBR wegens progressie of overlijden trad op bij 10,5% en 21,9% onderbrak het wegens AE's of complicaties. AE's van graad 3 of hoger waren minder frequent in de IR- dan de FCR-groep. SPM werden vastgesteld bij 15,6% of 10,8% respectievelijk.

Acute Lymfoblasten Leukemieën (ALL)

ALL bedwingen is nog steeds een complexe opdracht, om meerdere redenen. De verscheiden leukemische stamcellen met hun feno- en genotypes, de relatie met de leeftijdscategorie van de patiëntjes/patiënten, de leptomeningiale of genitale invasie...: er zijn veel variabelen om in rekening te brengen. Een definitieve genezing of een langdurige ziektevrije overleving is haalbaar, al dan niet met een SCT, dankzij goed gevalideerde en risicogeadapteerde behandelingsprotocollen! Het voorkomen van de Philadelphia-chromosoomstoornis (Ph-pos) is een bijkomend essentieel en richtinggevend beslissingselement dankzij de beschikbare orale TKI, gekend bij de aanpak van CML. Wat volgt illustreert de diversiteit die zo typerend is bij patiënten met ALL.

Aangetoond werd dat vele 'drivers' van T-ALL optreden in niet-coderende regio's van het genoom, waardoor WGS nu noodzakelijk wordt

Zeer uitgebreide comprehensieve genomische karakterisatie reveleert nieuwe subtypes en bijkomende mechanismen van oncogenderegulatie bij T-ALL bij kinderen (12)

T-ALL komt voor bij ongeveer 15% van alle nieuw vastgestelde ALL-patiëntjes, in gekende diverse immunofenotypische clusters: Pro-T/Immature/Corticale-T/Mature-T versus Vroege T-cel Precursor (ETP). Jammer genoeg hervallen tot 20% van hen of vertonen ze refractaire ziektevarianten. Welke prognostische factoren niet-MRD-afhankelijk zijn, bleef tot nu nog redelijk onduidelijk. De vroegere studies bij deze agressieve ALL-vormen waren beperkt in het aantal patiëntjes, sloten refractaire ziekte uit en waren vooral gericht op nazicht van de coderende stukken van het genoom.

Aangetoond werd dat vele 'drivers' van T-ALL optreden in niet-coderende regio's van het genoom, waardoor WGS nu noodzakelijk wordt. Vele oncogenactivatiemechanismen bleven ook nog onbekend. De T-ALL-classificatie kon dus verder verbeterd worden door al deze alteraties, subtypes en hun immunofenotypes in kaart te brengen! Hiertoe werden bij 1.313 gevallen uit de COG AALL0434-studie (mediane leeftijd: 9 jaar) zowel WGS als WES als RNA-sequencering toegepast, met correlatie naar hun klinische data.

Het combinatieonderzoek liet toe bij 94% de 'drivers' te identificeren en 60% had afwijkingen in niet-coderend genoom. 16 T-ALL-subtypes konden onderscheiden worden, vier ervan werden nooit eerder beschreven. Verder kon men gekende subtypes verder opsplitsen in kleinere subgroepen met vb. specifieke structurele (SV) en 'copy number' (CNV) variaties, met o.a. een significant effect op de OS. De belangrijke subtype 'drivers' hebben verschillende activatiemechanismen: naast de geijkte TCR-herschikkingen en -fusies komen niet-coderende aberraties voor, zoals door enhancer 'hijacking', amplificatie of mutatie en zoals door regulatoire regiodeleties. De differentiatiestatus van T-ALL blijkt duidelijk verbonden met deze subtypes, vb. tussen de ETP-status en het onderliggend 'driver'-mechanisme. Dankzij deze grootschalige analyse werd de T-ALL-'portfolio' met veel betere resolutie in beeld gebracht.

Tisagenlecleucel bij pediatrische en AYA-patiënten met R/R B-ALL: finale analyse ELIANA-studie (13)

Het betreft een autologe CD19-gerichte CAR-T-celtherapie met hoge CR (>80%) bij R/R B-ALL in deze beide populaties en met een RFS op 24 maanden van 82% bij de responsgroep (2018). Dit is een samenvatting van de finale analyse (naar efficiëntie en veiligheid) bij patiënten tot bijna zes jaar na de celinfusie. ELIANA was een open-label multicentrische globale fase 2-studie, met een eenmalige injectie van de CAR-T's. Alle 97 patiënten waren reeds behandeld (met mediaan drie therapieën) en 61% onderging vooraf een SCT. De ORR of CRi was 82%, met een 5-jaars RFS bij deze groep van 49%; de mediane RFS-duur werd niet bereikt. In de totale populatie bedroeg de OS en de EFS 42%. Er werden (volgens alle eindpunten) geen significante verschillen vastgesteld tussen de pediatrische en de AYA-groepen. Evenmin doken nieuwe of onverwachte AE's op tijdens deze lange opvolging. Tisagenlecleucel bevestigt zich dus als potentieel curatieve optie bij R/R B-ALL in deze leeftijdscategorieën.

Nationaal peWultaten Gimema LAL 1913-studie (14)

Pegasp., een essentiële component van de standaardaanpak bij Ph-neg ALL in de pediatrie, werd opgenomen in een nationaal programma voor de behandeling van volwassenen (18-65 jaar). De LAL 1913-studie richt zich (in een fase 2-opzet) op de toepasbaarheid en de efficiëntie van Pegasp. als deel van de nationale referentie inductie- en consolidatiebehandeling met risicostratificatie bij volwassen ALL-patiënten en aangepast door de inclusie van Pegasp. (met dosisvermindering bij 55-plussers). Responderende patiënten werden gestratificeerd volgens ofwel SCT ofwel een onderhoudsbehandeling, met een risico-aangepast model (aantal WBC, immunofenotype, genetica en post-remissie MRD-niveau). Hoogrisicodragers werden SCT-kandidaten. 203 patiënten werden geïncludeerd.

De CR bedroeg 91%, met een 3-jaars cumulatieve RR en non-R mortaliteit van 24,2% en 12,6% respectievelijk. Na drie jaar bedroeg de OS, EFS en DFS 66,7, 57, en 63,3%. Pegasp. dosisreductie of uitstel kwam er bij hoogrisicodragers (leverlijden, obesitas,...) en bij opduikende toxiciteit. Deze laatste werd meest beschreven in de eerste cyclus (met drie overlijdens-1,4%), maar nog zelden daarna. Dit pegasparaginasegebaseerd regime kon bij de meerderheid veilig worden toegepast, met een goed resultaat. Zeker onder de 55 jaar en vooral in de leeftijdscategorie van 18-40 jaar of bij hen die een MRD-respons bekwamen, onafhankelijk van hun leeftijd is de uitkomst gunstig. Tijdens dit programma werd tevens een algoritme ontwikkeld om het toxiciteitsrisico te minimaliseren, gebaseerd op leeftijd, BMI, hepatosteatose en geselecteerde bijwerkingen na de eerste of vorige expositie aan het middel, voor applicatie in volgende studies.

Ponatinib en blinatumomab voor patiënten met Ph-pos ALL: huidige resultaten fase 2-studie (15)

Deze combinatie kan potentieel het effect van de behandeling bij Ph-pos ALL (bij diagnose of in R/R) of bij CML-LBP sterk verbeteren. In een fase 2-studie kregen 75 patiënten tot vijf blinatumomab continue infusen samen met ponatinib oraal, gevolgd door onderhoud met ponatinib gedurende vijf jaar. Bij de ND-patiënten bedroeg de CR/CRi 96%. 28 van 33 patiënten bekwamen een CMR en 73% werd MRD-negatief volgens een NGS-test. Bij de R/R-groep werd CR/CRi bereikt bij 92% en CMR bij 79%. De mediane opvolging bedraagt nu elf maanden. De 2-jaars EFS én de OS bij ND bedraagt 93%. In de R/R-cohorte is deze 2-jaars EFS 42% en de OS 61%. Bij de kleine CML-LBP-populatie (6) bedroegen deze 33% en 60% respectievelijk. De toleranties waren in het algemeen goed en de meeste toxiciteit bereikte slechts graad 1 of 2 volgens gekende patronen bij elk van deze middelen. Dit chemovrije regime met simultaan ponatinib en blinatumomab is veilig en efficiënt bij patiënten met Ph-pos ALL. Bij de ND kan daardoor een SCT in CR1 eventueel zelfs weggelaten worden!

1. Naar W. G. Wierda, uit CCO en NCCN 2022.

2. Educational session EHA22- O. Al-Sawaf.

3. Mato, Ann. Oncol. 2017.

4. Mato, Lancet 2021.

5. B. Eichhorst et al. EHA22.

6. C. Moreno et al. EHA22.

7. Jurczak et al. ASCO 22.

8. B. Kahl, A. Mato, ASCO 22-CCO.

9. M. Wang et al. NEJM 2021.

10. A. Mato et al. EHA22, NEJM2022.

11. T. Shanafelt et al, Blood 2022.

12. P. Pölönen et al. Presidential symposium, EHA22.

13. S. Rives et al. Oral presentation, EHA22.

14. R. Bassan et al. Oral presentation, EHA22.

15. N. Short et al. Oral presentation, EHA22.

Zelfs mét symptomen hoeven deze patiënten geen behandeling zolang deze indicatie afwezig blijft: 'watch-and-wait'. Informeer de patiënt hier wel goed over. Daarna volgt het individuele traject, afhankelijk van de prognostische factoren en met, indien toepasbaar, doelgerichte behandelingen. Actueel levert een aangepaste en gerichte aanpak betere resultaten op dan de vorige standaard met klassieke chemo-immunotherapie: er is keuze tussen BTKi, BCL-2i, PI3Ki, anti-CD20-monoklonalen,... en hun combinaties. Hier volgt een selectie uit recente publicaties en/of presentaties. Een geïndividualiseerde aanpak (1) De doelgerichte behandeling kan starten met een BTKi, dus ibrutinib of 2e generatie acalabrutinib (FDA) en binnenkort zanubrutinib (FDA/EMA?). Allen bereiken ze een hoge efficiëntie met ORR > 90% in monotherapie of in combinatie met een anti-CD20. De selectiviteit en toxiciteit verschilt tussen IBR en de nieuwere, zodat onder andere de medische voorgeschiedenis van de patiënt wat anders in rekening kan gebracht worden. Later meer daarover. Venetoclax is als BCL-2i en toegediend samen met obinutuzumab reeds goed gevalideerd, o.a. met een 5-jaars PFS van 63% (vergelijk met chlorambucil-obinu: 27%). Ook PI3Ki kunnen nog ingeschakeld worden (FDA) bij R/R CLL: idelalisib en duvelisib en nieuwere zitten in klinisch onderzoek (copanlisib, zandelisib, parsaclisib). Naast het overbekende rituximab is een ander anti-CD20-monoklonaal, obinutuzumab (Gazyvaro), minstens even waardevol gebleken... Welke factoren bepalen dan actueel de finale behandelingskeuzes? Deze lijst is bekend: de IGHV-mutatiestatus, del(17p)- en de TP53- mutatie. Bij voorafgaande, maar teleurstellende BTKi-therapie is het nazicht op BTK- en PLCG2-mutaties nuttig. Uiteraard geldt ook de co-morbiditeitsindex, het patiëntenassessment en vooral de visie van de geïnformeerde patiënt! Zonder del(17p)/TP53 en in eerste lijn valt de keuze waar mogelijk, op acalabrutinib met/ zonder obinutuzumab, of ibrutinib mono, of venetoclax met obinu. Met de mutaties erbij kan dezelfde keuze gemaakt worden, binnenkort waarschijnlijk ook met zanubrutinib. Chemo-immunotherapie (CIT) is voor deze laatste klasse geen goede keus. Het kiezen tussen een BTKi en de BCL-2i zal vooral afhangen van de beschikbaarheid en hun mogelijke bijwerkingen, van de praktische toediening en van de keuze van de patiënt: de efficiëntie is vergelijkbaar! CYP3A-inducers moeten bij BTKi wel vermeden worden, al is dat bij de nieuwere minder het geval. Bij R/R CLL zal de therapieselectie natuurlijk afhangen van wat voorafging (zie ook verder). PI3Ki blijven o.a. als optie voor hoogrisicopatiënten als de andere keuzes falen of niet kunnen ingelast worden. Sequentiële behandelingen voor CLL (2) De ESMO CLL-richtlijnen 2021 includeren vroege of gevorderde CLL-stadia (eerste lijn) en symptomatische hervallen CLL, al dan niet met TP53 of del(17p), en korte eerste remissie versus lange remissieduur (>36m). Kenmerken die mee gelden voor de sequentiële behandelingskeuze omvatten leeftijd en fitheid, tolerantie van de vorige behandeling, genetische factoren, een in duur beperkte of continue therapie en kwaliteit en duur van de vorige remissie. De principes omvatten herbehandelen (vb. CIT-CIT), of wijzigen (CIT-BTKi) of beiden (BCL2i+CD20ab - BCL2i+BTKi). Een CLL-heropstoot behandelen met de BTKi, PI3Ki en BCL2i, allen aanvankelijk ontwikkeld als continu schema, veroorzaakt deels refractaire relapsen door selectie van middelspecifieke mutaties. Een beperking van de behandelingsduur kan het risico op dergelijke refractaire heropstoten doen verminderen. Een mooi voorbeeld: zulke gefixeerde venetoclaxschema's (mono of combinatie) kunnen een ORR van 72% of hoger opleveren, met een mediane PFS boven de 40 maanden (GCLLSG trial data/GAIA-studie). Retrospectieve en/of observationele datasets tonen verder ook andere boeiende resultaten aan, die hierna even worden samengevat. Omschakelen binnen de BCRi-klasse is nuttig, vb. idelalisib-ibrutinib: ORR 75% (3) of zoals in de BRUIN-studie: naar niet-covalent BTKi- pirtobrutinib (zie verder): ORR 62% (4). Vergelijkbaar geeft een omschakeling van BTKi naar BCL2i een ORR van 65% of meer (vb. ibr+idelalisib - venetoclax). Omgekeerd werden ORR beschreven tussen 47 en 100%!De uitdagingen om prospectieve sequentiële data te genereren zijn echter talrijk: lange observatieduur nodig, multipele opties voor combinaties en sequenties, verscheidene producenten/ontwikkelaars en ook heterogene toegang en terugbetaling! Geconcerteerde acties van coöperatieve groepen zijn dan ook aangewezen. Elke CLL-patiënt verdient een individueel aangepaste behandelingssequentie om langer én beter te leven. Een goede beslissingsondersteuning moet ook de mogelijkheden van een beperkte behandelingsduur en van patiëntgerichte voorkeurkeuzes doen beschouwen. In tijd beperkt venetoclax-obinutuzumab (GV) +/- ibrutinib is superieur over CIT als eerste lijn bij CLL: PFS als co-primair eindpunt in gerandomiseerde fase 3-studie GAIA/CLL13 (5) Bij minder fitte geavanceerde CLL-patiënten geeft GV een betere PFS vergeleken met chlorambucil + G. Bij fitte patiënten tonen fase 2-studies met drievoudige combinaties beloftevolle resultaten aan. De GAIA/CLL13-studie vergelijkt chemo-immunotherapie (FCR/BR) met RV en met GV+/-I. Het co-primaire eindpunt van niet-detecteerbare minimale meetbare ziekte (uMRD) op 15 maand (analyse 2021) duidt het voordeel aan van GIV> GV> RV en > CIT (met GIV en GV sterk significant beter dan CIT). Het andere co-primaire eindpunt, PFS, werd recent bepaald: met een mediane FU van 38,8 maand voor de hele groep, bedraagt de 3-jaars PFS met CIT 75,5% (mediaan 52 maand), met RV 80,8% (mediaan 52,3 maand), met GV 87,7% (mediaan niet bereikt) en met GIV 90,5 maand (mediaan niet bereikt). Dezelfde PFS verschilt duidelijk bij patiënten met IGHV wild-type, tegenover de gemuteerde IGHV. In de Foster-plots GIV/CIT tonen vrijwel alle gedefinieerde risicogroepen een significant voordeel aan. De plots GV/CIT doen dat grotendeels ook. De TTnextT illustreert dat het percentage patiënten dat tot na drie jaar vrij blijft ook verschilt: van CIT met 87,2% tot 98,3% met GIV. SPM duiken meer op bij CIT vergeleken met de andere combinaties, met name vooral solide tumoren en non-melanoma huidkankers. Besluit: de fase 3-studie met evaluatie van de in duur gelimiteerde behandelingen van fitte CLL- patiënten bereikt beide co-primaire eindpunten voor GV en GIV respectievelijk, vs. CIT: uMRD% @ maand 15 én PFS. Deze is beter voor beide de GV-gebaseerde regimes. CLL/SLL: 3-jaars opvolging uit fase 2-studie CAPTIVATE 'Fixed Duration' (FD)-studiecohorte met eerstelijns ibrutinib samen met venetoclax (6) Met een jaar additionele opvolging sinds de primaire analyse (ASCO 2021) en een mediane inclusieduur van 39 maanden, bedroeg de ORR 96% en deze bleef ook consistent bij de hoogrisicopatiënten met del(17p)/TP53. Het primaire eindpunt van CR/CRi (CR, incompleet beenmergherstel) steeg tot 56-57% en bij patiënten met een CR behield 93% een responsduur >12 m na het einde van de behandelingsfase. Van diegenen met een niet-detecteerbare MRD (8-kleuren flowcytometrie) in het bloed, drie maanden na einde behandeling, bleven 66/85 (78%) evalueerbare gevallen in die toestand! De PFS was 88% en de OS 98% op 36 maanden, met vergelijkbare resultaten bij de hoogrisicodragers. FD IBR+ven geeft een blijvende diepe en langdurige respons met klinisch betekenisvolle PFS, ook bij risicopatiënten, en dit als een volledig oraal, eenmaal daags en chemotherapievrij regime voor onbehandelde CLL. Herbehandelen met IBR bij progressie bleek in een aantal gevallen zelf nog succesrijk. ASCEND-studie: 4-jaars opvolging bij R/R CLL (7) Bij patiënten met R/R CLL blijft de PFS onder acalabrutinib vs. SoC-regimes behouden na een mediane opvolgingsduur van vier jaar, onafhankelijk van de hoogrisicofactoren. De PFS HR voor acala vs. IdR/BR is 0,28 (p<, 0001) en de mediane PFS wordt bij acala niet bereikt. Bij de comparator is deze 16,8 maanden. De mediane OS wordt evenmin bereikt, in beide armen, en met een vergelijkbare ORR. Minder patiënten onderbraken de behandeling wegens AE met acala, waarvan de tolerantie consistent bleek en zonder nieuwe veiligheidsalarmen. Het langdurig gebruik van acalabrutinib bij R/R CLL is best verdedigbaar. Reflecties over implementatie nieuwe data over CLL: zilovertamab vedotin (8,9) Zilovertamab is een anti-ROR1-antilichaam dat het extracellular domein van ROR1 bindt en de tumorgroei inhibeert bij lymfoïde maligniteiten (MCL, CLL, MZL). ROR1 is een onco-embryonale TK-like receptor met sterke re-expressie bij deze maligniteiten, maar niet bij normale weefsels. Uit een vroege analyse van een fase 1/2-studie met de combinatie met IBR, en van het fase 2 gerandomiseerde deel bleek de behoorlijke tolerantie met een verwachte toxiciteit. In het gerandomiseerd deel bereikten 15/16 patiënten met de combinatie en 7/7 met IBR alleen een OR. In geen van beide armen werd de mediane DoR bereikt en evenmin de mediane OS. Het nieuwe antilichaam zilovertamab heeft wel eerder een betere impact bij MCL. Pirtobrutinib, een selectieve, niet-covalente (reversibele) BTKi bij CLL-patiënten e.a. die reeds behandeld werden: update fase 1/2- studie BRUIN (10) De covalente (irreversibele) BTKi kunnen de aanpak bij CLL verder transformeren, maar toch zullen vele patiënten een additionele behandeling nodig hebben. Pirtobrutinib is een zeer selectieve, niet-covalente (reversibele) BTKi met inhibitie van zowel wild-type als C481-gemuteerd BTK. BRUIN is een multicentrische fase 1/2-studie met orale pirtobrutinib monotherapie bij patiënten met geavanceerde B-celmaligniteiten. Het primaire objectief van de fase 2 was de ORR; secundaire objectieven waren DoR, PFS, OS, veiligheid en tolerantie en de farmacokinetiek. 323 patiënten met een B-celmaligniteit (170 CLL/SLL, 61 MCL, 26 WM, 26 DLBCL, 13 MZL, 12 FL, 9 RT, en zes andere) werden behandeld, verspreid over zeven dosisniveaus (25-300 mg QD). Bij de 170 patiënten met CLL/SLL, was de mediane leeftijd 69 jaar. Het mediane aantal eerdere therapieën was drie. De meerderheid van de CLL/SLL-patiënten kreeg reeds BTKi (86%), een anti-CD20-antilichaam (90%) of chemotherapie (82%). Er werden geen DLT's gerapporteerd en de maximum tolereerbare dosis (MTD) werd niet bereikt (bij n=323)! De meest voorkomende nevenwerkingen met graad ?3 was neutropenie (10%). Behandelingsgerelateerde bloedingen en hypertensie traden op bij vijf (2%) en vier (1%) patiënten. 139 CLL/SLL-patiënten waren efficiëntie-evalueerbaar met als mediane follow-up zes maanden. De ORR was 63% met 69 PR's (50%), 19 PR-L's (14%), 45 SD's (32%), en een PD (1%). Vijf (4%) stopten voorafgaand aan de eerste evaluatie. Bij de 121 BTKi-voorbehandelde patiënten was de ORR 62%. Het respons werd dieper over de tijd met een ORR van 86% bij patiënten met minstens tien maanden opvolging. De ORR was vergelijkbaar bij patiënten die vroeger BTKi onderbraken wegens progressie (67%), of AE of om andere redenen (52%). Van de 88 responderende patiënten bleven allen behalve vijf onder therapie. De langst opgevolgde responspatiënt werd meer dan 17 maanden behandeld. Pirtobrutinib demonstreert een beloftevolle doeltreffendheid bij voorbehandelde CLL/SLL-patiënten ook na multipele lijnen, en ook bij patiënten met BTK C481-mutaties. Pirtobrutinib wordt goed verdragen en toont zijn brede therapeutische index. En toch ook: na meer dan vijf jaar opvolging behoudt IBR/rituximab (IR) bij CLL het OS-voordeel (11) Deze analyse omvat de E1912-data met een mediane opvolging van 5,8 jaar: dit is drie jaar na het initiële rapport. 529 nog niet behandelde CLL-patiënten werden gerandomiseerd naar of IR (tot progressie of te hoge toxiciteit) of zes cycli van FCR, in een 2:1-verdeling. Het primaire eindpunt was PFS, met OS als een van de andere. In deze lange opvolging bleef de OS licht verhoogd, met 5-jaars OS van 95% (IR) en 89% (FCR): HR 0,47. De PFS bleef eveneens significant langer na vijf jaar met 78% onder IR en 51% na FCR: HR 0,37 (p<, 0001). Dit duidelijk en significant 5-jaarsvoordeel gold ook bij IGHV-mutatie: IR vs. FCR: 83% vs. 68%; zonder de mutatie: 75 vs. 33%. Stoppen met IBR wegens progressie of overlijden trad op bij 10,5% en 21,9% onderbrak het wegens AE's of complicaties. AE's van graad 3 of hoger waren minder frequent in de IR- dan de FCR-groep. SPM werden vastgesteld bij 15,6% of 10,8% respectievelijk. ALL bedwingen is nog steeds een complexe opdracht, om meerdere redenen. De verscheiden leukemische stamcellen met hun feno- en genotypes, de relatie met de leeftijdscategorie van de patiëntjes/patiënten, de leptomeningiale of genitale invasie...: er zijn veel variabelen om in rekening te brengen. Een definitieve genezing of een langdurige ziektevrije overleving is haalbaar, al dan niet met een SCT, dankzij goed gevalideerde en risicogeadapteerde behandelingsprotocollen! Het voorkomen van de Philadelphia-chromosoomstoornis (Ph-pos) is een bijkomend essentieel en richtinggevend beslissingselement dankzij de beschikbare orale TKI, gekend bij de aanpak van CML. Wat volgt illustreert de diversiteit die zo typerend is bij patiënten met ALL. Zeer uitgebreide comprehensieve genomische karakterisatie reveleert nieuwe subtypes en bijkomende mechanismen van oncogenderegulatie bij T-ALL bij kinderen (12) T-ALL komt voor bij ongeveer 15% van alle nieuw vastgestelde ALL-patiëntjes, in gekende diverse immunofenotypische clusters: Pro-T/Immature/Corticale-T/Mature-T versus Vroege T-cel Precursor (ETP). Jammer genoeg hervallen tot 20% van hen of vertonen ze refractaire ziektevarianten. Welke prognostische factoren niet-MRD-afhankelijk zijn, bleef tot nu nog redelijk onduidelijk. De vroegere studies bij deze agressieve ALL-vormen waren beperkt in het aantal patiëntjes, sloten refractaire ziekte uit en waren vooral gericht op nazicht van de coderende stukken van het genoom. Aangetoond werd dat vele 'drivers' van T-ALL optreden in niet-coderende regio's van het genoom, waardoor WGS nu noodzakelijk wordt. Vele oncogenactivatiemechanismen bleven ook nog onbekend. De T-ALL-classificatie kon dus verder verbeterd worden door al deze alteraties, subtypes en hun immunofenotypes in kaart te brengen! Hiertoe werden bij 1.313 gevallen uit de COG AALL0434-studie (mediane leeftijd: 9 jaar) zowel WGS als WES als RNA-sequencering toegepast, met correlatie naar hun klinische data. Het combinatieonderzoek liet toe bij 94% de 'drivers' te identificeren en 60% had afwijkingen in niet-coderend genoom. 16 T-ALL-subtypes konden onderscheiden worden, vier ervan werden nooit eerder beschreven. Verder kon men gekende subtypes verder opsplitsen in kleinere subgroepen met vb. specifieke structurele (SV) en 'copy number' (CNV) variaties, met o.a. een significant effect op de OS. De belangrijke subtype 'drivers' hebben verschillende activatiemechanismen: naast de geijkte TCR-herschikkingen en -fusies komen niet-coderende aberraties voor, zoals door enhancer 'hijacking', amplificatie of mutatie en zoals door regulatoire regiodeleties. De differentiatiestatus van T-ALL blijkt duidelijk verbonden met deze subtypes, vb. tussen de ETP-status en het onderliggend 'driver'-mechanisme. Dankzij deze grootschalige analyse werd de T-ALL-'portfolio' met veel betere resolutie in beeld gebracht. Tisagenlecleucel bij pediatrische en AYA-patiënten met R/R B-ALL: finale analyse ELIANA-studie (13) Het betreft een autologe CD19-gerichte CAR-T-celtherapie met hoge CR (>80%) bij R/R B-ALL in deze beide populaties en met een RFS op 24 maanden van 82% bij de responsgroep (2018). Dit is een samenvatting van de finale analyse (naar efficiëntie en veiligheid) bij patiënten tot bijna zes jaar na de celinfusie. ELIANA was een open-label multicentrische globale fase 2-studie, met een eenmalige injectie van de CAR-T's. Alle 97 patiënten waren reeds behandeld (met mediaan drie therapieën) en 61% onderging vooraf een SCT. De ORR of CRi was 82%, met een 5-jaars RFS bij deze groep van 49%; de mediane RFS-duur werd niet bereikt. In de totale populatie bedroeg de OS en de EFS 42%. Er werden (volgens alle eindpunten) geen significante verschillen vastgesteld tussen de pediatrische en de AYA-groepen. Evenmin doken nieuwe of onverwachte AE's op tijdens deze lange opvolging. Tisagenlecleucel bevestigt zich dus als potentieel curatieve optie bij R/R B-ALL in deze leeftijdscategorieën. Nationaal peWultaten Gimema LAL 1913-studie (14) Pegasp., een essentiële component van de standaardaanpak bij Ph-neg ALL in de pediatrie, werd opgenomen in een nationaal programma voor de behandeling van volwassenen (18-65 jaar). De LAL 1913-studie richt zich (in een fase 2-opzet) op de toepasbaarheid en de efficiëntie van Pegasp. als deel van de nationale referentie inductie- en consolidatiebehandeling met risicostratificatie bij volwassen ALL-patiënten en aangepast door de inclusie van Pegasp. (met dosisvermindering bij 55-plussers). Responderende patiënten werden gestratificeerd volgens ofwel SCT ofwel een onderhoudsbehandeling, met een risico-aangepast model (aantal WBC, immunofenotype, genetica en post-remissie MRD-niveau). Hoogrisicodragers werden SCT-kandidaten. 203 patiënten werden geïncludeerd. De CR bedroeg 91%, met een 3-jaars cumulatieve RR en non-R mortaliteit van 24,2% en 12,6% respectievelijk. Na drie jaar bedroeg de OS, EFS en DFS 66,7, 57, en 63,3%. Pegasp. dosisreductie of uitstel kwam er bij hoogrisicodragers (leverlijden, obesitas,...) en bij opduikende toxiciteit. Deze laatste werd meest beschreven in de eerste cyclus (met drie overlijdens-1,4%), maar nog zelden daarna. Dit pegasparaginasegebaseerd regime kon bij de meerderheid veilig worden toegepast, met een goed resultaat. Zeker onder de 55 jaar en vooral in de leeftijdscategorie van 18-40 jaar of bij hen die een MRD-respons bekwamen, onafhankelijk van hun leeftijd is de uitkomst gunstig. Tijdens dit programma werd tevens een algoritme ontwikkeld om het toxiciteitsrisico te minimaliseren, gebaseerd op leeftijd, BMI, hepatosteatose en geselecteerde bijwerkingen na de eerste of vorige expositie aan het middel, voor applicatie in volgende studies. Ponatinib en blinatumomab voor patiënten met Ph-pos ALL: huidige resultaten fase 2-studie (15) Deze combinatie kan potentieel het effect van de behandeling bij Ph-pos ALL (bij diagnose of in R/R) of bij CML-LBP sterk verbeteren. In een fase 2-studie kregen 75 patiënten tot vijf blinatumomab continue infusen samen met ponatinib oraal, gevolgd door onderhoud met ponatinib gedurende vijf jaar. Bij de ND-patiënten bedroeg de CR/CRi 96%. 28 van 33 patiënten bekwamen een CMR en 73% werd MRD-negatief volgens een NGS-test. Bij de R/R-groep werd CR/CRi bereikt bij 92% en CMR bij 79%. De mediane opvolging bedraagt nu elf maanden. De 2-jaars EFS én de OS bij ND bedraagt 93%. In de R/R-cohorte is deze 2-jaars EFS 42% en de OS 61%. Bij de kleine CML-LBP-populatie (6) bedroegen deze 33% en 60% respectievelijk. De toleranties waren in het algemeen goed en de meeste toxiciteit bereikte slechts graad 1 of 2 volgens gekende patronen bij elk van deze middelen. Dit chemovrije regime met simultaan ponatinib en blinatumomab is veilig en efficiënt bij patiënten met Ph-pos ALL. Bij de ND kan daardoor een SCT in CR1 eventueel zelfs weggelaten worden!