NET near to your heart

Prof. dr. Chris Verslype (UZ Leuven) sprak over het carcinoïd syndroom en hormonale controle, dr. Timmermans (Virga Jesse Ziekenhuis Hasselt/UZ Leuven) over carcinoïd hartziekte en prof. dr. Christophe Deroose over PRRT voor het carcinoïd syndroom. Dit artikel is een samenvatting van deze presentaties. De neuro-endocriene neoplasma (NEN's) zijn afkomstig van enterochromaffinecellen van het diffuse neuro-endocriene systeem, zei prof. dr. Chris Verslype. Ze zijn histologisch onderverdeeld in goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren (NET) en slecht gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen (NEC). De incidentie en prevalentie van NET's nemen langzaam toe als gevolg van detectie van ziekte in een vroeg stadium en een langere overleving vooral voor gastro- intestinale en pancreatische NET's (1,2). Neuro-endocriene tumoren hebben somatostatinereceptoren (SSR), wat diagnostische en therapeutische mogelijkheden biedt. Ze kunnen ook hormonen aanmaken wat aanleiding kan geven tot een hormonaal syndroom. Niet alle NEN's zijn functioneel. De prevalentie in NET is 19-35%. Het komt voor bij gastro-intestinale NET's met levermetastasen, zelden zijn retroperitoneale, ovariële, testiculaire of longlokalisaties de oorzaak. NET's produceren meerdere bioactieve amines en peptides. De meest belangrijke zijn serotonine, bradykinine, tachykinine en histamine. Als ze vrijkomen in de systemische circulatie veroorzaken ze het carcinoïd syndroom. In de portale circulatie worden ze door de lever geïnactiveerd. De symptomen van het carcinoïd syndroom zijn secretoire diarree, flushing, en bronchospasme. De klachten, vooral de diarree, gaan gepaard met een daling van de levenskwaliteit. Het lab toont verhoogde waarde van serotonine of zijn metaboliet 5-hydroxyindolazijnzuur in de urine (cut-off voor diagnose CS: >50 mol /24h). Patiënten met het carcinoïd syndroom hebben een slechtere levensverwachting dan patiënten met niet-functionele NET (4,7 jaar vs. 7,1 jaar) (3). Prof. Verslype besprak een meta-analyse (4) van de studies die de werkzaamheid van de behandelingen van carcinoïd syndroom-gerelateerde symptomen onderzocht. Hij noteerde dat er zes gerandomiseerde trials zijn die zich focussen op het carcinoïd syndroom en dit alleen op het aantal antwoorden, maar niet de duur ervan. De definitie van respons was reductie >30-50% van de symptomen of een daling van de 5-HIAA-excretie. De somatostatine-analogen (SSA), octreotide en lanreotide, zijn eerstelijnsbehandeling en geven een symptomatische verbetering bij 65-72% en biochemische respons bij 45-46% van de patiënten (figuur 1). De tolerantie is goed en de behandeling heeft ook een antiproliferatief effect. Het carcinoïd syndroom is refractair als de klachten of de 5-HIAA-excretie toenemen ondanks behandeling met maximale goedgekeurde dosis SSA en andere oorzaken van diarree zijn uitgesloten. Behandeling hangt af van ernst van de klachten, evolutie van de tumor en tumorlokalisatie. Een multidisciplinair overleg is hier nodig om een afweging te maken tussen locoregionale en systemische behandeling. Locoregionale behandelingen zijn transarteriële embolisatie, SIRT, of debulking chirurgie. Als systemische opties weerhield prof. Verslype optimalisatie van de SSA-dosis, PRRT, telotristat en everolimus. Levergerichte therapie kon de symptomen verbeteren bij tot 80% van de patiënten met een leverdominante ziekte. De serotoninesyntheseremmer telotristat-ethyl verminderde de stoelgangsfrequentie bij 40% van de patiënten met diarree die refractair was voor somatostatine-analogen. Telotristat had geen invloed op de flushes wat bevestigde dat niet serotonine, maar tachy/bradykinines dit symptoom veroorzaken (5). Interferon-alfa controleerde de symptomen van het carcinoïd syndroom in 45-63% van de gevallen, maar is niet beschikbaar in België. De symptomen van een carcinoïd crisis zijn abrupt blozen, hemodynamische instabiliteit voornamelijk hypotensie, diarree en beklemmende bronchospasmen. Een carcinoïd crisis is een ernstige en potentieel levensbedreigende exacerbatie van het carcinoïd syndroom. De hypothese is dat een massieve afgifte van vasoactieve hormonen door NEN-cellen een crisis veroorzaakt, maar dit is niet bewezen. Carcinoïd crisis kan optreden ondanks maatregelen om dit te voorkomen, benadrukte prof. Verslype. Patiënten met carcinoïd syndroom lopen het risico een carcinoïd crisis te ontwikkelen tijdens kleine of grote onderzoeken of andere interventies. Het ideale schema en de dosering van octreotide om de ontwikkeling van een carcinoïd crisis te voorkomen zijn niet duidelijk vastgesteld. Preventie bestaat uit kortwerkende SSA of continue infuus van octreotide. Voor PRRT is een specifiek preventieschema aangewezen. De optimale behandeling blijft ook controversieel en het is niet duidelijk hoe SSA werken in deze situatie. Richtlijnen adviseren bij carcinoïd crisis intraveneuze toediening van SSA in hoge dosis. Bij hypotensie is extra vochttoediening, corticosteroïden, vasopressine en fenylefrine aangewezen. Sympathomimetica moeten voorzichtig worden gebruikt. Prof. Verslype benadrukte tot slot de nood aan een beter inzicht in de relatie tussen de hormonen en symptomen van het carcinoïd syndroom, in het werkings- en resistentiemechanisme van de behandelingen, en in de optimale sequentie van de behandelingen. Dr. Philippe jr. Timmermans presenteerde de ziektegeschiedenis van een 75-jarige vrouw. Ze had gedurende tien jaar atypische symptomen voordat afwijkingen bij onderzoek met echocardiografie de diagnose carcinoïd hartziekte lieten vermoeden. Verdere diagnostische uitwerking bevestigde de diagnose functionele NET met sterk verhoogde waarden van chromogranine A en 5-HIA-excretie. Hij besprak de diagnose en behandeling van carcinoïd hartziekte. NET's secreteren vasoactieve stoffen die carcinoïd syndroom en hartziekte veroorzaken. De aanmaak ervan door levermetastasen kan ervoor zorgen dat grote hoeveelheden van deze stoffen het rechterhart bereiken voor metabolisatie ervan in de lever. Deze veroorzaken fibrose van de tricuspidalis- en pulmonaliskleppen. De terugtrekking, verminderde mobiliteit en uiteindelijk fixatie van de klepblaadjes in een halfopen positie leidt tot een combinatie van regurgitatie en stenose. Carcinoïd hartziekte treft vooral het rechterhart, omdat de pulmonale circulatie vasoactieve mediatoren, die de tumor vrijgeeft, inactiveert voor ze het linkerhart bereiken. De ernst van cardiale aantasting is de belangrijkste prognostische factor bij patiënten met carcinoïd syndroom. Een retrospectieve studie in het UZ Leuven, waaraan dr. Timmermans meewerkte, bevestigde de moeilijkheid en het belang van vroegtijdige diagnose. Het tijdsverloop tussen de diagnose carcinoïd syndroom en vaststellen van hartziekte op TTE bedroeg gemiddeld 2-3 jaar. Dertien op de vijftien patiënten hadden al tekenen of symptomen die wezen op hartfalen, wat aangaf dat het preklinische stadium was gemist. Deze bevindingen bevestigden de moeilijkheid om, tijdens een routine oncologische follow-up, beginnend hartfalen van kankergerelateerde klachten zoals hypoalbuminemie, leverfalen en veneuze obstructie, te onderscheiden. Een postoperatieve overleving langer dan 12 maanden na hartchirurgie correleerde met een gemiddeld korter interval tussen de diagnose van carcinoïd syndroom en carcinoïd hartziekte. Dit onderstreepte het belang van een vroegtijdige diagnose en behandeling (6). Carcinoïd hartziekte heeft kenmerkende afwijkingen op echocardiografie. Deze zijn rechter atrium- en ventrikelvergroting, afwijkende beweging van het ventrikelseptum en verdikking, verkorting en terugtrekking van de tricuspidalisklepbladen en subvalvulaire structuren met onvolledige coaptatie en tricuspidalisregurgitatie. De classificatie van de graad van de tricuspidregurgitatie, mild, matig, ernstig, is aangevuld met twee extra graden 'massief' en 'torrentieel'. Deze gradering is eenvoudig te bepalen door een echocardiografische meting van de vena contracta, zei dr. Timmermans. Deze twee extra graden (massaal en torrentieel) zijn prognostisch voor mortaliteit en ziekenhuisopname bij patiënten met gevorderde ziekte (7). Natriuretische peptiden zijn neurohormonen die het hart secreteert als reactie op een toename van wandstress door volume- en drukoverbelasting. BNP is de actieve molecule, maar de test meet de voorloper, het NT-pro-BNP. NT- pro-BNP is een nuttige biomerker voor het uitsluiten van hartfalen en is vooral een negatief predictieve factor bij een waarde lager dan 100 pg/ml.Bij hogere waarden is de interpretatie moeilijker en afhankelijk van de leeftijd van de patiënt (tabel 1). De test mist sensitiviteit. Onderzoek toont dat NT-pro-BNP een nuttige biomerker is voor screening van carcinoïd hartziekte. De sensitiviteit en specificiteit van NT-pro-BNP bedroeg bij een cut-off-waarde van 260 pg/ml (31 pmol/l) 92% en 91% (8). Dr. Timmermans verkiest screening met echocardiografie alleen, hij houdt hierbij rekening dat NT-pro-BNP-bepaling sensitiviteit mist en de patiënt de test zelf moet betalen. Dr. Timmermans noteerde dat de juiste timing van chirurgische interventie voor carcinoïd hartziekte nog niet gedefinieerd is, maar dat het belangrijk is om onomkeerbare hartschade en orgaanfalen te voorkomen. Tijdig ingrijpen vermindert het chirurgisch risico. Hierbij is ook de evolutie van het oncologisch proces een bepalende factor. Dr. Timmermans vermeldde dat ook de Leuvense studie een betere postoperatieve overleving toonde na hartchirurgie bij patiënten met een gemiddeld korter interval tussen de diagnose van carcinoïd syndroom en carcinoïd hartziekte. De trend naar vroegtijdig ingrijpen bij primair tricuspiedkleplijden, voor het optreden van rechterhartfalen en linkszijdige valvulaire ziekte, weerspiegelt zich in de nieuwe richtlijnen van de European Society of Cardiology. Ze adviseren, in tegenstelling tot vroeger, klepchirurgie ook bij normale linkerhartfunctie en dit bij symptomatische patiënten met ernstige primaire tricuspidalis regurgitatie en bij geselecteerde asymptomatische of licht symptomatische patiënten met rechterventrikeldilatatie of -disfunctie (9). Dr. Timmermans illustreerde het belang van een doorgedreven gespecialiseerd cardiaal onderzoek en de moeilijkheid van de juiste timing van de operatieve behandeling met een casus. Een 58-jarige vrouw met naar de lever gemetastaseerde functionele NET presenteerde zich met toenemende dyspnoe. Echocardiografie toonde een normaal linkerhart, maar ernstige tricuspidalisregurgitatie met retractie van de bladen. De afwijkingen ook bij hartkatheterisatie waren onvoldoende om klepchirurgie voor te stellen. Cardiale MRI met pulmonale arteriekathetermonitoring toonde afwijkingen met een toename van het rechterventrikel eind diastolische volume tijdens inspanning, waardoor geen toename van het slagvolume optrad. Dit verklaarde de inspanningsgebonden klachten. Ze onderging tricuspidalisklepchirurgie en de cardiale toestand bleef stabiel. De patiënte overleed vijf jaar daarna wegens progressieve oncologische ziekte. Er is een shift in het beleid naar vroegtijdig chirurgisch ingrijpen voor carcinoïde hartziekte en multidisciplinair overleg is nodig, benadrukte dr. Timmermans zijn persoonlijk inzicht. Tweedimensionale TTE is het eerstekeuzeonderzoek voor seriële follow-up en screening van carcinoïde hartziekte bij patiënten met carcinoïd syndroom. NT-pro-BNP is een alternatief, maar het is in België voor deze indicatie niet terugbetaald en is daarom niet opgenomen in het algoritme. De aanbeveling is de echocardiografie, als ze normaal is, jaarlijks te herhalen. Bij een onbevredigende beeldkwaliteit of onverklaarde klachten is een verder cardiologisch onderzoek aangewezen. Bij bevestiging van CHD is een multidisciplinair overleg nodig.De timing van de operatie bij carcinoïde hartziekte blijft controversieel. Geaccepteerde indicaties zijn symptomatische carcinoïde hartziekte, rechterventrikeldilatatie of disfunctie en geplande leverchirurgie. De oncologische prognose, planning van behandeling en comorbiditeit zijn factoren die mee de beslissing en timing ervan bepalen. PRRT is effectiever dan SSRA voor symptoomcontrole bij het carcinoïd syndroom. De fase 2-studie NETTER-1 toonde aan dat bij patiënten met goed gedifferentieerde, gemetastaseerde midgut neuro-endocriene tumoren de behandeling met 177Lu-DOTATATE leidde tot een langere progressievrije overleving en een significant hogere respons dan een hoge dosis octreotide LAR, legde prof. dr. Christophe Deroose uit (10). De behandeling had ook een gunstig effect op de levenskwaliteit en op de symptomen van het carcinoïd syndroom (figuur 3) met een significante vermindering van buikpijn, diarree en flushing (11,12). Een retrospectieve studie toont dat PRRT ook voor behandeling van symptomen van refractair carcinoïd syndroom efficiënt en veilig is (13). 177Lu-DOTATATE komt tijdens de PRRT in competitie met de 'koude' SSRA ter hoogte van de SSR. Een studie toonde dat lanreotide-injectie, toegediend voor 68Ga-DOTATATE PET/CT niet leidde tot een verminderde opname in de tumor, integendeel de tumor-leververhouding was toegenomen (14). Maar omdat de therapeutische dosis DOTATATE hoger is dan de diagnostische dosis is, om interferentie te vermijden, een wash-outperiode toch aangewezen (tabel 2). PRRT beïnvloedt de hartziekte niet, maar de vochttoediening tijdens de procedure kan cardiaal belastend zijn. De beste timing van de chirurgie is, zoals besproken, moeilijk, maar een ingreep tijdens het verloop van de PRRT is nadelig. Een multidisciplinair overleg met cardiologen en cardiochirurgen voor het starten van PRRT is nodig. Cardiale metastasen komen voor en NET is een van de tumoren die frequent naar het hart metastaseert. Ze vormen, als ze SSR positief zijn, een indicatie voor PRRT-behandeling (15). De Keizer et al. rapporteerden een hormoongeïnduceerde crisis (niet enkel carcinoïd crisis) na 10 van de 1.691 (0,6%) toedieningen van 177Lu-octreotaat bij zes patiënten (1%) (16). Een Australische reeks vermeldde een hogere incidentie van meer dan 3% van carcinoïd crisis na PRRT. Allen hadden een voorgeschiedenis van carcinoïd crisis, dit is een belangrijke predictieve factor (17). Prof. Deroose noteerde dat ook in zijn ervaring carcinoïd crisis na PRRT zeldzaam is. De pathofysiologie van de carcinoïd crisis is onvoldoende gekend. De klassieke verklaring is een plotselinge massale afgifte van carcinoïde hormonen. Metingen van hormoonspiegels tijdens operatie konden dit echter niet bevestigen (18). De hypothese dat tumorlysis door bètabestraling van 177Lu de oorzaak is, vond prof. Deroose onwaarschijnlijk. Preventieve behandeling bestaat uit H1- en H2-antogonisten (geen SSRA!). Bij optreden van carcinoïd crisis zijn wel SSRA aangewezen en bestaat de behandeling verder uit corticosteroïden, vochttoediening, fenylefrine en vasopressine zoals bij het carcinoïd syndroom in andere omstandigheden. We kunnen voor een terugbetaling van de behandeling een beroep doen op het bijzonder solidariteitsfonds. De aanmaak van medische radio-isotopen Lutetium is magistraal mogelijk. Prof. Deroose verwacht in 2022 terugbetaling van PRRT-behandeling in gespecialiseerde centra (KU Leuven, Instituut Jules Bordet). NET van het gastro-enteropancreatische (GEP) kanaal, long en van onbekende primaire etiologie, maar ook paraganglioma en pheochromocytoma kunnen in aanmerking komen. Hij concludeerde dat er solide evidentie is voor PRRT-behandeling voor goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren met hoge densiteit aan SSTR2-receptoren, dat PRRT een goed effect heeft op de symptomen van het carcinoïd syndroom en dat een carcinoïd crisis een zeldzame proceduregerelateerde complicatie is.