Komt de genezing van dementie dichterbij?

Dat ontdekten prof. Patrik Verstreken (hoofd van het Laboratorium voor Neuronale Communicatie, VIB-KU Leuven) en zijn team, die de moleculaire mechanismen van tauopathieën(1) bestuderen en hoe die de hersenfunctie beïnvloeden. Onlangs zagen ze hun werk bekroond met de AstraZeneca Foundation Award 2023. De onderzoekers ontwikkelden antisense-oligonucleotides (ASO's) die, na injectie in de hersenen, de schadelijke effecten van tau blokkeren. Prof. Verstreken vertelt ons meer over de revolutionaire perspectieven die dit biedt voor de behandeling van dementie.Blaasjes"Tau-disfunctie ligt aan de basis van een hoop vormen van dementie", begint Patrik Verstreken. "Het eiwit integreert eigenlijk verschillende signalen van hersenschade. Zo triggert het amyloïd-bèta-eiwit, dat zich ophoopt tot 'plaques' in de ziekte van Alzheimer, een hyperfosforylering van tau, maar ook koudestress en herhaaldelijk traumatisch hoofd-hersenletsel(2) leiden tot een (excessieve) fosforylering van tau. Dit maakt dat de eiwitten samenklonteren tot neurofibrillaire kluwens of 'tangles'. Die accumulatie van tau en de rol die het proteïne speelt in neurodegeneratie is al decennialang een hot topic voor wetenschappers", merkt prof. Verstreken op. "Wij konden nu aantonen dat tau, ter hoogte van de synaptische blaasjes, een cruciale functie vervult voor cognitie."In die blaasjes zitten neurotransmitters, verantwoordelijk voor de communicatie tussen hersencellen. Wanneer tau zich in pathologische vorm presenteert aan de synaps, bindt het aan een ander eiwit, genaamd Synaptogyrin-3 (SYNGR3), wat de neuronale communicatie verstoort. "In de vroege stadia van dementie, nog vóór men op beeldvorming een verminderd hersenvolume kan waarnemen, zien we al dat synapsen disfunctioneel worden en afsterven. We denken dat dit te maken heeft met het tau-eiwit. Hier willen we dus therapeutisch op ingrijpen", aldus de onderzoeker.Knock-outIn het Leuvense labo zette men een muismodel op waarbij het gen dat codeert voor SYNGR3 werd uitgezet. De knock-outmuizen bleken compleet ongevoelig voor tau-pathologie. Wanneer tau zich niet kon binden aan SYNGR3, bleven synaptische functie en cognitie intact. "De gemuteerde muizen waren kerngezond. Ze ondervonden geen enkele hinder van het gebrek aan SYNGR3. Ook dat is goed nieuws", stelt prof. Verstreken."Knock-outmensen maken, dat ligt ethisch net iets moeilijker", zegt hij met een knipoog. Wat wel kan, is een specifiek gen uitzetten a.d.h.v. gentherapie. Dergelijke antisense-behandelingen bestaan al voor een aantal erfelijke ziektes, zoals spinale musculaire atrofie. In deze context ontwikkelde het team ASO's tegen SYNGR3. De moleculen werden al getest en gevalideerd op menselijke neuronen, in vitro, en ook de resultaten bij muizen gaan de goede richting uit. "De eerste studies tonen aan dat het inspuiten van onze ASO's tau-geïnduceerde disfunctie tegenwerkt", aldus Patrik Verstreken. Er volgen nog een aantal fases voordat de klinische studies bij mensen kunnen starten. De voorlopige resultaten op het gebied van toxiciteit en effectiviteit zijn alvast veelbelovend. WinterslaapOpvallend is dat onderzoekers een vergelijkbare, verhoogde tau-fosforylering konden observeren in de hersenen van hamsters in winterslaap. De dieren verliezen iedere winter zowat de helft van hun synapsen. Het grote verschil t.o.v. dementie is dat het om een fysiologisch, omkeerbaar proces gaat, want er is geen sprake van blijvende hersenschade. "Het is nog toekomstmuziek, maar als we kunnen analyseren wat er op moleculair niveau gebeurt tijdens zo'n winterslaap - en vooral bij het ontwaken eruit - dan kunnen we proberen die kennis bij de mens in te zetten om synapsen te herstellen", zegt Patrik Verstreken. Zijn team onderzoekt momenteel een hamsterkolonie. Dementie groeide de laatste jaren uit tot de belangrijkste doodsoorzaak in België(3). "Dat komt enerzijds door de sterke opmars van de ziekte, en anderzijds omdat de behandelingen voor cardiovasculaire aandoeningen en kanker efficiënter worden", licht prof. Verstreken toe. "Bij patiënten met dementie kan men het proces niet stoppen, we kunnen de mensen niet genezen. De eerste geneesmiddelen beginnen nu het licht te zien. Het is dus een hoopgevende periode voor dit veld van onderzoek, maar we zijn er nog lang niet. Er zijn veel meer middelen nodig voor dementie- en neurodegeneratie-onderzoek. Deze prijs winnen geeft ons wel een boost", zo besluit de neurowetenschapper. Opmerkingen:1. Tauopathieën zijn een klasse van neurodegeneratieve ziekten die geassocieerd zijn met de pathologische ophoping van het tau-eiwit in de hersenen.2. Chronische traumatische encefalopathie (CTE) is een neurodegeneratieve aandoening die o.a. voorkomt bij boksers en American footballspelers.3. Volgens de laatste sterftecijfers van Sciensano.