VIPIT, de zeldzame dwarsligger

Greinacher en collega's bogen zich over de medische gegevens van negen patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met zeldzame vormen van trombose, voornamelijk in de venen van de hersenen en de darm (1),(2). Alle patiënten hadden lage bloedplaatjeswaarden. De Duitse artsen zagen een gelijkenis met heparine-geïnduceerde trombocytopenie (HIT), een eveneens zeldzame aandoening die zich voordoet bij behandeling met heparine. Bij HIT vormt therapeutisch toegediende heparine samen met platelet factor 4 (PF4) een complex met een immunogeen potentieel. De antilichamen die worden gevormd, binden met het PF4/heparine- complex. De hele structuur zet zich vast op de membraan van de bloedplaatjes, die worden geactiveerd, waardoor er op één of verschillende plaatsen in het lichaam trombotische verschijnselen optreden. Die doen zich typisch voor een viertal dagen na de start van de behandeling met heparine, nadat de aanmaak van de antilichamen op gang gekomen is. Tegelijk daalt het aantal bloedplaatjes, doordat de met antilichamen bezette exemplaren versneld worden afgebroken. PF4 is een eiwit aanwezig in de bloedplaatjes, maar wordt hieruit vrijgelaten onder invloed van verschillende prikkels, zoals bloedplaatjesactivatie, inflammatie en het toedienen van heparine. De belangrijkste functie van PF4 is het remmen van antitrombine via binding aan het endotheel van de bloedvaten. Daardoor wordt de bloedstolling bevorderd.HIT wordt in verband gebracht met de rol van PF4 in het aangeboren immuunsysteem (3). PF4 bindt zich aan een grote diversiteit van anionische componenten in de membraan van bacteriën, en vormt zo complexen die een antilichaamrespons opwekken. De antilichamen leiden tot opsonisatie van de bacterie, wat betekent dat ze gevoelig wordt voor cytotoxische effecten en fagocytose. Er bestaat een kruisreactiviteit tussen de antilichamen die aldus worden gevormd en de antilichamen die men aantreft bij HIT. Vanuit die optiek kan men HIT beschouwen als een ongunstig neveneffect van de rol die PF4 vervult in het immuunsysteem. In de context van HIT heeft men vastgesteld dat PF4 op zich geen immunogeen potentieel heeft. Complexvorming met heparine is nodig om de aanmaak van antilichamen op gang te brengen. Daarentegen heeft men bij een klein aantal patiënten vastgesteld dat de binding tussen PF4 en de specifieke antilichamen - en de daaruit voortvloeiende plaatjesactivatie - kan plaatsvinden in afwezigheid van heparine. De bindingssite van de antilichamen bevindt zich immers op de PF4-molecule. Dat is ook wat Andreas Greinacher en zijn team vaststelden bij de patiënten die trombotische verschijnselen ontwikkelden na vaccinatie met het vaccin van AstraZeneca. Bij vier van die patiënten werd het serum onderzocht en werd de aanwezigheid van PF4/heparine-antilichamen aangetoond. Het serum bracht in vitro (althans in drie van de vier gevallen, zie verder) plaatjesactivatie tot stand als men PF4 toevoegde, zonder heparine. Geen van die patiënten had overigens in de periode voor het optreden van de trombotische verschijnselen heparine gekregen. Reactivering van een voormalige immuunreactie tegen het PF4/heparinecomplex is ook onwaarschijnlijk, want de antilichamen verdwijnen snel uit het bloed en er bestaat voor deze reactie geen B-celimmuungeheugen. Wat de immuunrespons dan wel op gang heeft gebracht, is momenteel niet duidelijk. De Duitse onderzoekers zien de heftige inflammatoire reactie veroorzaakt door het vaccin als een mogelijkheid. In dat geval zou VIPIT een aspecifiek fenomeen zijn, dat zich met gelijk welk vaccin kan voordoen. De andere mogelijke verklaring is dat de antilichamen wél door een specifiek effect van het vaccin worden opgewekt. Bij één van de vier onderzochte sera kwam de plaatjesactivatie in vitro tot stand door toevoegen van het vaccin van AstraZeneca. Adenovirussen, zo merken Greinacher et al. op, binden aan bloedplaatjes en kunnen 'preactivering' van bloedplaatjes veroorzaken. Hoe de vork precies aan de steel zit, blijft voorlopig een raadsel. In het licht van deze vaststellingen steunt het EMA onderzoek dat wordt uitgevoerd door twee academische consortia in Nederland, respectievelijk verbonden aan de Erasmusuniversiteit van Rotterdam en de universiteit van Utrecht (4). Het team van de Rotterdamse universiteit zal waakzaam blijven voor HIT-achtige verschijnselen bij personen die het vaccin van AstraZeneca of een ander vaccin tegen covid-19 kregen. Bovendien zal er worden gekeken of het toch al beperkte risico nog verder kan worden teruggedrongen door de dosis van het vaccin te reduceren. Uiteraard willen de onderzoekers met een kritische blik blijven kijken naar de vraag of de trombotische verschijnselen wel degelijk vaker voorkomen in de gevaccineerde populatie. Een belangrijke taak is om meer zicht te krijgen op de incidentie van HIT-achtige verschijnselen in niet-gevaccineerde populaties. De huidige berichtgeving kan er immers toe leiden dat trombose nauwgezetter wordt gemeld bij personen die het vaccin gekregen hebben dan bij niet-gevaccineerde personen.