Dorien Clarisse
...
De glucocorticoïdreceptor (GR) blijft een cruciaal geneesmiddeldoelwit in multipel myeloom. De activering ervan met glucocorticoïden zoals dexamethason (Dex) veroorzaakt immers op een effectieve wijze myeloomceldood én deze geneesmiddelen zijn betaalbaar. Omdat langdurige behandeling echter gepaard gaat met bijwerkingen die de levenskwaliteit van patiënten beperken, zijn er nieuwe strategieën nodig om de werking van GR in myeloom te verbeteren. In dit werk onthullen we een strategie gebaseerd op een functionele wisselwerking tussen GR en de mineralocorticoïdreceptor (MR). Gelijktijdige behandeling met Dex en de MR-antagonist spironolacton verbetert de Dex-geïnduceerde celdoding in primaire, nieuw gediagnosticeerde Dex-gevoelige myeloomcellen. In een recidief Dex-resistente setting induceert spironolacton alleen effectieve myeloomceldood. Onze studie toont aan dat GR-MR-wisselwerking therapeutisch relevant is in myeloom omdat het dosisverlaging van glucocorticoïden mogelijk maakt. Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor hart- en vaataandoeningen. Veroudering van de cellen wordt gekenmerkt door een definitief stilvallen van de groei, waarbij de cel een secretoir of pro-inflammatoir fenotype aanneemt. Wij hebben aangetoond dat de gladde spiercellen in de vaatwand ook verouderen, wat leidt tot infiltratie van immuuncellen en wat de ontwikkeling van atherosclerose in de hand werkt. Bovendien hebben we voor de allereerste keer bewezen dat senescente gladde spiercellen de senescentie kunnen overdragen op gezonde cellen. Dat concept van 'paracriene senescentie' vinden we ook terug in de microvaatjes in het hart. Wij veronderstellen dat het een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van hartfalen. Ons onderzoek leert voorts dat ouder wordende gladde spiercellen de senescentie verspreiden naar gezonde weefsels, wat dus pathologische impact heeft. Bij translationeel en fundamenteel onderzoek op biopten van patiënten en geïsoleerde cardiomyocyten hebben we aangetoond dat de ?3-adrenerge receptor (?3AR) beschermt tegen de eerste verschijnselen van hartfalen, meer bepaald fibrose en hypertrofische remodellering. Ook hebben we de onderliggende mechanismen ontrafeld en het eerste bewijs geleverd van een salvagesignalisatieweg door ?3AR die beschermt tegen oxidatieve stress en metabole reorganisatie. Dat zou ons op het spoor kunnen zetten van nieuwe behandelingen om evolutie naar of verergering van hartfalen te voorkomen. Met name de mogelijkheid tot 'reconversie' met ?3-agonisten, geneesmiddelen die in de kliniek al worden gebruikt in andere indicaties, zou snel nieuwe perspectieven kunnen bieden. De belangrijkste doodsoorzaak bij kankerpatiënten is resistentie van de kankercellen tegen chemotherapie. EMT (epitheliale-mesenchymale transitie) speelt mee bij resistentie tegen chemotherapie. De onderliggende mechanismen zijn echter nog niet ontrafeld. Met een multidisciplinaire evaluatie met analyses van celtracing, transcriptomica en proteomica hebben we ontdekt dat het eiwit RHOJ in vivo een cruciale rol speelt bij het controleren van resistentie tegen chemotherapie in samenhang met EMT. RHOJ regelt de polymerisatie van nucleair actine, wat invloed heeft op het herstel en de replicatie van het DNA. RHOJ zou dan ook een mooie therapeutische target kunnen worden bij kanker. Tacrolimus is essentieel bij de preventie van rejectie na orgaantransplantatie. Vaak wordt echter een verkeerde dosering voorgeschreven wat kan leiden tot mislukken van de behandeling of bijwerkingen. In België vindt bijna 40% van de mensen die op de wachtlijst staan voor transplantatie geen geschikt orgaan. Het is dan ook uiterst belangrijk ervoor te zorgen dat een transplantatie slaagt. Ons onderzoek, dat is verwerkt in de thesis van dr. Alexandra Degraeve, leert dat de intestinale microbiota invloed heeft op de absorptie van tacrolimus, geeft een verklaring voor de onderliggende mechanismen en wijst uit dat de dosering nodig om therapeutische concentraties van tacrolimus te bereiken, kan veranderen onder invloed van de microbiota. Als we weten welke invloed de microbiota heeft, zouden we de dosering preciezer kunnen instellen om de werkzaamheid van de behandeling te verhogen en het risico op mislukken van een transplantatie te verkleinen. Ook zullen er dan minder bijwerkingen optreden, wat nieuwe gepersonaliseerde perspectieven opent voor getransplanteerde patiënten.