Nivolumab bij nierkanker

"Op het congres van de ASCO vorig jaar werden meerdere studies gepresenteerd bij patiënten met een gemetastaseerde, heldercellige nierkanker die al een eerstelijnstherapie hadden gekregen, waarin een mediane totale overleving van 18,2-2,5 maanden werd bereikt met nivolumab; met de andere behandelingen was dat hooguit 16,5 maanden", zei Tony Choueiri. "In die studies had nivolumab immunomodulerende effecten: het verhoogde de hoeveelheid tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL) in de biopten en de serumspiegels van cytokines die worden gestimuleerd door interferon gamma. We hebben ook gezocht naar biomarkers die de activiteit van nivolumab voorspellen."Een studie om markers te exploreren De studie werd uitgevoerd bij patiënten met een gemetastaseerde, heldercellige nierkanker die al 1-3 behandelingen hadden gekregen. De patiënten kregen nivolumab 0,3, 2 of 10 mg intraveneus om de drie weken. Er werden ook patiënten in de studie opgenomen die nog geen behandeling hadden gekregen. Die patiënten kregen nivolumab 10 mg/kg i.v. om de drie weken. Er werden biopsies uitgevoerd bij het begin van de studie en op de achtste dag van de tweede cyclus. De studie werd uitgevoerd om de totale overleving volgens de Kaplan-Meiermethode te evalueren, om de expressie van het PD-L1-ligand in de tumor te meten met immunohistochemische methoden en om markers op te sporen die de respons op de PD-1-antagonist voorspellen. De tumor werd als PD-L1-positief beschouwd als minstens 5% van de tumorcellen in minstens één van de biopten positief was bij immunohistochemische markering van PD-L1. Dat criterium kon worden geëvalueerd op 56 biopten op de 91 behandelde patiënten. 32% was PD-L1-positief. Figuur 1StudieopzetGoede totale overleving in alle patiëntengroepen De mediane totale overleving bedroeg 16,4 maanden bij de patiënten die werden behandeld met nivolumab 0,3 mg/kg en 25,2 maanden bij de patiënten die werden behandeld met 10 mg/kg. Op het ogenblik van de presentatie van de resultaten was de mediane totale overleving nog niet bereikt bij de patiënten die werden behandeld met 2 mg/kg, en bij de patiënten die voordien nog geen behandeling hadden gekregen. De totale overleving na één en twee jaar in de totale patiëntengroep bedroeg respectievelijk 75% en 58%. De totale overleving was langer bij de patiënten met een PD-L1-positieve tumor. De totale overleving verbeterde echter in alle groepen, ongeacht de PD-L1-expressie. Figuur 2Totale overlevingGenetische markers Een analyse van de genetische handtekeningen leert dat de 13 patiënten bij wie de tumor was gekrompen, in het begin van de studie een verhoogde expressie vertoonden van 311 genen (toename met factor 1,3) (p < 0,01; fout-positieve uitkomsten < 16%) en van 779 genen die nog in onderzoek zijn. We zouden dus meerdere genetische handtekeningen grondiger moeten onderzoeken. Er werden verschillende markers die wijzen op een aanpassing van de immunologische activiteit, gedetecteerd bij de patiënten die het best hebben gereageerd op nivolumab. De markers van de cellulaire immuniteit waren verhoogd, vooral GZMB, NKG7 en CD7 (markers van effectorcellen), het MICB-ligand MICB dat NK/CD8 activeert, AIM2 (component van het inflammasoom) en IL-1a (marker van activering van macrofagen). Ook werd een daling van de klonaliteit van de T-celreceptoren in het serum en van het aantal T-lymfocyten in de tumor vastgesteld. "Een interessante observatie is voorts dat er bij behandeling met nivolumab een positieve regeling van CTLA-4 en PD-L2 werd waargenomen", zei dr. Choueiri. "Dat wijst op het potentieel van een combinatie van nivolumab en ipilimumab bij de behandeling van een gemetastaseerd heldercellig niercarcinoom." Figuur 3a en 3bVerband tussen de expressie van genen en de evolutie van het tumorvolume3a - in het begin van de studie3b - tijdens de studieHoopgevende conclusie Volgens de onderzoekers wijst het verband tussen de aanwezigheid van verschillende immunologische markers in het begin van de studie en het latere tumorvolume erop dat infiltratie van activerende immuuncellen in de tumor de respons op nivolumab bij heldercellige nierkanker zou kunnen beïnvloeden. Ze onderstrepen dat overexpressie van PD-L1 door de tumorcellen gepaard ging met een sterkere stijging van de totale overleving na behandeling met nivolumab. Nivolumab lijkt voorts ook veelbelovend bij patiënten met een tumor zonder overexpressie van PD-L1, vooral dan bij patiënten die nog geen behandeling hebben gekregen.