Vooruitgang uit alle hoeken voor NSCLC

Wat waren de hoogtepunten op vlak van immuuntherapie?Prof. Lore Decoster: "Er waren verschillende hoogtepunten. De follow-upresultaten van de Keynote-024-studie waren bijvoorbeeld ongezien: pembrolizumab monotherapie in de 1ste lijn zorgde bij patiënten met gevorderde NSCLC en PD-L1 ? 50% voor een significante verlenging van de PFS en OS vs. chemotherapie. Van de pembrogroep was 43,7% na drie jaar nog in leven, waar 24,9% in de chemogroep dat was. Dat is een gigantische stap voorwaarts. Voor het eerst hebben we patiënten gedurende lange tijd in opvolging.Ook in de fase 1-studie Keynote-001 kwam pembro in de 1ste lijn er goed uit, met een 5-jaarsoverleving van 29,6% voor lokaal gevorderde/gemetastaseerde NSCLC-patiënten met een PD-L1-expressie ? 50%.In de IMpower110-studie was er voor NSCLC-patiënten met een hoge PD-L1 een significant overlevingsvoordeel van 7,1 maanden voor atezolizumab (atezo) als monotherapie in 1ste lijn versus chemotherapie.Een andere interessante, maar complexe studie is de Checkmate 227-studie, waar nivolumab en ipilimumab gecombineerd werden in de 1ste lijn bij patiënten met recurrente/gemetastaseerde NSCLC met een PD-L1 ? 1%. Er was een significante verlenging van de mOS en mediane responsduur vs. nivolumab in monotherapie, en vs. chemo. In België wordt de combinatie voor longkanker nog niet terugbetaald, maar dat kan nog komen. En dan zullen we wellicht voor een groot dilemma staan voor patiënten met een PD-L1 ? 1% en ? 50%. De tumor mutational burden (TMB) blijkt namelijk geen goede discriminerende factor te zijn en er is geen rechtstreekse vergelijking met pembro of met pembro + chemo. De toxiciteit zal hierbij ook nog een rol spelen. De resultaten van de langetermijnoverleving zullen interessant zijn, maar in de tussentijd zullen we, mits een terugbetaling, moeten behandelen naargelang de toestand van de patiënt.Verder nog geen hoogtepunt, maar belangrijk om op te volgen voor fragielere patiënten met lokaal gevorderde/recurrente/gemetasteerde NSCLC die niet geschikt zijn voor platinum doublet chemotherapie, is een fase 3-studie (IPSOS) die recent werd voltooid, waarbij atezo vergeleken wordt met een monochemotherapie. De resultaten zullen voor deze specifieke groep interessant zijn."Is er ook vooruitgang geboekt bij doelgerichte therapieën?"Op ESMO werden de finale OS-resultaten van de fase 3-studie FLAURA voorgesteld, die voor mij maakten dat osimertinib de standaardeerstelijnsbehandeling bij EGFR-mutante, niet-squameuze NSCLC wordt. De mPFS en mOS waren significant verlengd t.o.v. de TKIs van de eerste generatie erlotinib en gefitinib, de QoL was beter, er was minder toxiciteit van graad 3 en 4, en het heeft een betere penetratie van de bloedhersenbarrière, waardoor het doeltreffender kan zijn bij hersenmetastasen.Daarnaast zijn er twee nieuwe TKIs uit de bus gekomen voor exon-20 inserties: poziotinib en TAK-788. Deze gaven in vroege-fase-studies al mooie responsen aan tussen 40-45%, dus dat houden we zeker in de gaten.Wat mij tenslotte echt omver blies, waren de eerste hoopvolle resultaten voor patiënten met een KRAS-mutatie. KRAS-mutanten werden tot nu toe als untargetable beschouwd, maar nu heeft een first-in-human-studie AMG-510, een specifieke KRAS-G12C-inhibitor, getest bij alle tumortypes met deze mutatie. Op het WCLC dit jaar werd de subgroepanalyse voorgesteld voor NSCLC, waarbij een tot nu toe ongezien responspercentage van bijna 50% werd aangetoond."Was er ook nieuws voor kleincellige longcarcinomen?"IMpower133 toonde vorig jaar een significante betere mOS en 1-jaarsoverleving aan na toevoeging van atezo aan etoposide + carboplatinum (EP) vs. placebo + EP. Dit jaar zagen we gelijkaardige resultaten in de CASPIAN-studie voor durvalumab + etoposide + carboplatinum of cisplatine in 1ste lijn voor extensief-stadium SCLC. Het probleem is echter dat slechts een zeer kleine groep hier voordeel uit haalt en we voorlopig hier geen biomerker voor hebben.In de 2de lijn zagen we vrij mooie resultaten met lurbinectedine in een fase 2-basketstudie, met een responspercentage van 45%."Wat mogen we de komende jaren verwachten?"Ons grootste probleem is resistentie, zowel bij immuuntherapie als bij targeted therapie. Een belangrijke volgende stap is dan ook kijken naar resistentiemechanismen en mogelijke oplossingen. Ik denk bovendien dat we meer naar het micromilieu moeten kijken, want dat speelt eveneens mee. We gaan behandelingen ook meer en meer personaliseren.In de toekomst zullen we wellicht nog nieuwe mutaties identificeren of nieuwe moleculen ontwikkelen. We gaan alsmaar naar specifiekere (kleinere) groepen kijken. Zo zijn er dit jaar selectieve RET-inhibitoren bijgekomen die een responspercentage van 60-70% geven.We mogen ook nog de resultaten van heel wat studies afwachten. Een interessante is de FLAURA2-studie, waar osimertinib met osimertinib + chemo wordt vergeleken. Voor de vroege stadia van NSCLC zijn er bovendien ook studies lopend met neo-adjuvante chemotherapie die veelbelovend lijken."