...

Het Franse programma 'AcSé immunothérapie et cancers rares', met de studies AcSé nivolumab en AcSé pembrolizumab, biedt patiënten met een zeldzame kanker de mogelijkheid om een vernieuwende behandeling te krijgen, en verzamelt wetenschappelijke informatie over die twee PD-1-antagonisten bij de behandeling van zeldzame kankers bij volwassenen en kinderen. AcSé pembrolizumab is een multicentrische, niet-gerandomiseerde, niet-blinde fase II-studie die de werkzaamheid en de veiligheid van pembrolizumab (200 mg i.v. om de 21 dagen) heeft geëvalueerd in parallelle patiëntengroepen, in casu patiënten met een zeldzaam, histologisch bewezen gemetastaseerd of plaatselijk gevorderd, niet-reseceerbaar sarcoom waarvoor er geen gevalideerde therapeutische opties bestaan. Het primaire eindpunt was het percentage objectieve respons bij de eerste evaluatie na het starten van de behandeling (d84 ± 7 d). Tijdens een periode van 33 maanden hebben 46 centra 81 patiënten in de studie opgenomen. De patiënten werden in vijf histologische groepen ingedeeld: chordoom (n = 24), alveolair sarcoom van de weke delen (n = 14), desmoplastische tumor met kleine ronde cellen (n = 5), maligne rhabdoïde tumor met SMARCA4-mutatie (n = 6) en andere types (n = 32 waarvan 6 epithelioïde sarcomen). Op 17 maart 2020 vertoonden vijf patiënten een partiële respons en was de tumor bij 34 patiënten gestabiliseerd (dus tumorcontrole bij in het totaal 39 patiënten). Het mediane aantal cycli was 6; 76% van de patiënten heeft de studie stopgezet na een mediaan van vier cycli. Wel was er meer toxiciteit als gevolg van tumorprogressie (n = 51) dan als gevolg van de behandeling (n = 13). De mediane PFS was 7,9 maanden (38 gevallen van progressie) en de mediane totale overleving 19,7 maanden (33 sterfgevallen). De beste resultaten deden zich voor bij patiënten met een alveolair sarcoom van de weke delen, een SMARCA4-deficiënt sarcoom, een epithelioïd sarcoom, een rhabdoïd sarcoom of een chordoom. Bij die sarcomen vinden we niet altijd een hoge PD-L1-expressie, een hoge tumorlast, cellulaire infiltraten en/of tertiaire lymfoïde structuren. Daarom is translationeel onderzoek nodig om na te gaan welke factoren correleren met een respons. Trabectedine (TRA) is in Europa goedgekeurd voor de behandeling van sarcomen van de weke delen en ovariumkanker. Ook checkpointremmers (PD-1- en PD-L1-antagonisten) blijken doeltreffend te zijn bij die tumoren. De TRAMUNE-studie is een multicentrische, prospectieve fase Ib-studie die de combinatie trabectedine (infuus van 3 uur op d1) en de PD-L1-antagonist durvalumab (vaste dosis van 1.120 mg i.v. op d2) (cycli van drie weken) heeft onderzocht. In een eerste fase verhoogde de onderzoekers de dosering van trabectedine (1, 1,2 en 1,5 mg/m2) om de maximale getolereerde dosering te bepalen. Daarna (expansiefase) liep de studie vooral bij patiënten met een recidief van ovariumkanker of patiënten met een gemetastaseerd of al behandeld niet-reseceerbaar sarcoom van de weke delen. Het primaire eindpunt was de veiligheid, maar tijdens de expansiefase noteerden de vorsers ook preliminaire resultaten over de werkzaamheid (objectieve respons). In het totaal hebben 40 patiënten aan de studie deelgenomen: 9 tijdens de fase van verhoging van de dosering en 31 tijdens de expansiefase (ovariumkanker: n = 15, sarcoom van de weke delen: n = 16). Bij twee patiënten werd levercytolyse (graad 4-stijging van de ALAT) en bij één patiënt een graad 4-neutropenie vastgesteld met de dosering van 1,2 mg/m2. Die dosering beschouwen we dan ook als de maximale getolereerde dosering van trabectedine in combinatie met durvalumab. Tijdens de fase van verhoging van de dosering deden zich acht gevallen van graad 3/4-levercytolyse voor. Nausea, vermoeidheid en laboratoriumafwijkingen (cytopenie en levercytolyse) waren de frequentste graad 1/2-bijwerkingen in de twee expansiecohorten. Van de 30 analyseerbare patiënten hebben er 19 graad 3/4-bijwerkingen ontwikkeld (waaronder 10 gevallen van levercytolyse en 11 gevallen van neutropenie). Twee gevallen van febriele aplasie van graad 5 kwamen voor. Tijdens een mediane follow-up van 10,7 maanden werd bij zes van de 14 evalueerbare patiënten met een sarcoom van de weke delen een inkrimping van de tumor vastgesteld, waarvan een partiële respons volgens de RECIST 1.1-criteria (primair eindpunt van positiviteit bereikt). Bij acht patiënten was de tumor stabiel gebleven, bij vier patiënten was de tumor verergerd en een patiënt was niet centraal geëvalueerd. De PFS na zes maanden werd geraamd op 28,6%. De mediane PFS was 2,3 maanden. Eerste gegevens over mogelijke biomarkers: - geringe expressie van PD-L1 en CD8, wat erop wijst dat het gaat om 'koude' sarcomen; - geen correlatie tussen de initiële dichtheid van CD163+ cellen en tumorregressie; - tendens tot een langere PFS met de combinatietherapie in geval van een initieel 'hoog CD8/CD163'-tumorprofiel. In de REGOBONE-studie, een niet-vergelijkende fase 2-studie, was de waarschijnlijkheid van PFS na 24 weken 3-maal hoger bij de patiënten met een ewingsarcoom die behandeling kregen met regorafenib, dan bij de patiënten die een placebo kregen. Het primaire eindpunt werd niet bereikt: in de regorafenibgroep waren er maar 13 patiënten bij wie de tumor na acht weken niet was verergerd (dat moesten er 14 zijn). Aangezien het ewingsarcoom een agressieve kanker is en er weinig doeltreffende behandelingen bestaan, beslisten de researchers toch om het effect van regorafenib in combinatie met een PD-1- of PD-L1-antagonist te evalueren. TK216 is een geneesmiddel dat gericht is tegen moleculen van de ETS-familie (E26 transformation-specific oncogene family), die sterk tot expressie worden gebracht bij een ewingsarcoom. Volgens een eerste evaluatie bij de mens (fase I) is het veiligheidsprofiel van TK216 aanvaardbaar (voorbijgaande beenmergsuppressie met de momenteel gebruikte dosering van 200 mg/m2/d). De eerste gegevens over de werkzaamheid zijn zeer bemoedigend: bij twee van de 15 patiënten werd een complete remissie verkregen en bij vijf kon de tumor worden gestabiliseerd. Wordt vervolgd. Naar Jean-Yves Blay (1619O), Maud Toulmonde (LBA 67) Florence Duffaud (LBA68) en Joseph A Ludwig (1620O). ESMO Virtual Congress 2020, 19-21 september.