PARP-remmers must in eerste lijn bij pas gediagnosticeerde, gevorderde ovariumkanker

Dat klassieke beleid werd op het ESMO 2018 echter ter discussie gesteld met de presentatie van de resultaten van de SOLO-1-studie. In die studie was de progressievrije overleving bij vrouwen met een hooggradige, pas gediagnosticeerde, gevorderde ovariumkanker met een BRCA1/2-mutatie beter met de PARP-remmer olaparib.Op het eerste presidentiële symposium van ESMO 2019 werden tijdens een 'late breaking abstracts'-sessie drie gerandomiseerde, gecontroleerde fase III-studies met drie verschillende PARP-remmers gepresenteerd. Daaruit blijkt duidelijk dat PARP-remmers niet alleen potentieel hebben bij patienten met een BRCA1/2-mutatie en dat een combinatie van olaparib en chemotherapie ook heilzame effecten heeft.De PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012-studie werd nog tijdens de presentatie online gezet op de website van the New England Journal of Medicine (A. González-Martín et al.). In die studie was de progressievrije overleving, het primaire eindpunt, beter met een onderhoudstherapie met niraparib na chemotherapie op basis van een platinaverbinding dan met een placebo. De mediane progressievrije overleving was 13,8 maanden bij de vrouwen van de niraparibgroep en 8,2 maanden bij de vrouwen van de placebogroep (HR 0,62, 95% BI 0,50-0,76, p<0,001).De studie werd uitgevoerd bij 733 patiënten, van wie 51% mutaties vertoonde van de genen die meespelen bij het herstel van DNA (homologe-recombinatiedeficiëntie volgens de myChoice-test, die afwijkingen van de homologe recombinatie opspoort). De HRD+ patiënten blijken het meest te profiteren van een onderhoudstherapie met niraparib: de mediane progressievrije overleving was meer dan tweemaal zo lang in de niraparibgroep als in de placebogroep: respectievelijk 21,9 maanden en 10,4 maanden (HR 0,43, 95% BI 0,31-0,59, p < 0,001).Die gunstige resultaten werden niet alleen waargenomen bij de HRD+ patiënten met een BRCA-mutatie, maar ook bij de HRD+ vrouwen zonder BRCA-mutatie. Bij analyse van de vrouwen zonder BRCA-mutatie en zonder homologe-recombinatiedeficiëntie blijkt dat ook die vrouwen baat zouden kunnen vinden bij een behandeling met niraparib: het risico op tumorprogressie of overlijden was immers 32% lager in die groep (HR 0,68, 95% BI 0,49-0,94).In de PAOLA-1/ENGOT-OV25-studie was de progressievrije overleving na chemotherapie met een platinaverbinding merkelijk beter met een onderhoudstherapie met bevacizumab plus olaparib dan met bevacizumab alleen. In de totale patiëntenpopulatie bedroeg de mediane progressievrije overleving 22,1 maanden bij de vrouwen in de 'olaparib + bevacizumab'-groep en 16,6 maanden bij de vrouwen die alleen bevacizumab als onderhoudstherapie kregen (HR 0,59, 95% BI 0,49-0,72, p < 0,0001).Olaparib verbeterde de progressievrije overleving het meest bij de vrouwen met een tumor met een BRCA-mutatie (mediane PFS 37,2 versus 21,7 maanden, HR 0,31, 95% BI 0,20-0,47), maar verbeterde de progressievrije overleving ook, hoewel in mindere mate, bij de vrouwen met een tumor zonder BRCA-mutatie (mediane PFS 18,9 maanden versus 16,0 maanden, HR 0,71, 95% BI 0,58-0,88). Olaparib blijkt echter niets bij te brengen bij vrouwen zonder afwijkingen van de homologe recombinatie van DNA of bij wie die parameter niet bekend was (mediane PFS 16,9 versus 16,0 maanden, HR 0,92, 95% BI 0,72-1,17).De VELIA/GOG-3005-studie werd ook nog tijdens de presentatie online geplaatst op de website van the New England Journal of Medicine (R.L. Coleman et al.). In die studie werden de patiënten ingedeeld in drie behandelingsgroepen: een eerstelijnstherapie met veliparib in combinatie met paclitaxel + carboplatine al dan niet gevolgd door een onderhoudstherapie met veliparib.De studie werd uitgevoerd bij 757 patiënten van wie 26% een tumor met BRCA-mutatie had. Op het congres werden de resultaten gepresenteerd van een vergelijking van veliparib als eerstelijnstherapie en als onderhoudstherapie met een placebo als eerstelijnstherapie en als onderhoudstherapie. In de totale patiëntenpopulatie was de progressievrije overleving beter bij de vrouwen die waren gerandomiseerd naar veliparib als eerstelijnstherapie en als onderhoudstherapie (mediane PFS 23,5 maanden versus 17,3 maanden, HR 0,68, 95% BI 0,56-0,83, p < 0,001).De PFS nam duidelijk sterker toe bij de patiënten met een HRD+ tumor, wat uiteraard geen verrassing was (mediane PFS 31,9 maanden versus 20,5 maanden, HR 0,57, 95% BI 0,43-0,76, p < 0,001). Opnieuw was dat niet alleen te danken aan het effect bij vrouwen met een tumor met een BRCA-mutatie (mediane PFS 34,7 maanden versus 22,0 maanden, HR 0,44, 95% BI 0,28-0,68, p < 0,001). Volgens een explorerende analyse had veliparib geen effect bij vrouwen met een tumor zonder homologe-recombinatiedeficiëntie (mediane PFS 15,0 versus 11,5 maanden, HR 0,81, 95% BI 0,60-1,09).De drie PARP-remmers niraparib, olaparib en veliparib verbeteren de prognose van vrouwen met een gevorderde ovariumkanker. De beste resultaten worden behaald bij vrouwen met een tumor met een gebrekkige homologe DNA-recombinatie en met name met een BRCA-mutatie. Gezien die nieuwe resultaten lijken PARP-remmers nu onmisbaar, althans als onderhoudstherapie, om de progressievrije overleving van patiënten met een nieuw gediagnosticeerde, gevorderde ovariumkanker te verlengen, en dat geldt ook voor patiënten met een tumor zonder BRCA-mutatie."De tijd is gekomen om alle patiënten een PARP-remmer te geven", commentarieerde prof. Mansoor Raza Mirza, een van de twee moderatoren van de sessie. Dat is een belangrijke conclusie, want ondanks een goede initiële respons op de standaardbehandeling (chirurgie, chemotherapie en bevacizumab) vertoont ongeveer 70% van de vrouwen met een gevorderde ovariumkanker een relaps na drie jaar en bedraagt de vijfjaarsoverleving maar ongeveer 20% in geval van een stadium 3 en 5% in geval van een stadium 4.Maar zoals vaak roepen de bevindingen van studies nieuwe vragen op. Bij wie is de combinatie met chemotherapie de beste optie? Moet je altijd tevens bevacizumab als onderhoudstherapie geven of kan bij een aantal vrouwen een onderhoudstherapie met enkel een PARP-remmer worden overwogen?De HRD-status is een belangrijk element, maar vinden alleen vrouwen met een HRD+ tumor baat bij een PARP-remmer? Wat is de waarde van PARP-remmers bij een minder gevorderde ovariumkanker? Ovariumkanker wordt (nog) niet behandeld met immunotherapie, maar zou immunotherapie de prognose nog kunnen verbeteren?