...

In dit artikel bespreken we enkele presentaties van de orale sessie over multipel myeloom (MM) en autologe stamceltransplantatie (autoSCT). De eerste spreker in deze sessie was dr. Harsh Parmar (John Theurer Cancer Center, New Jersey, Verenigde Staten), die sprak over het verband tussen immuunreconstitutie in de tumorale micro-omgeving (iTME) en klinisch resultaat na autoSCT. Hoewel veel patiënten ziektevrij zijn na autoSCT, blijft het een uitdaging dat sommigen toch hervallen, specifiek door de aanwezigheid van immunosuppressieve cellen, die de afweer tegen tumorcellen verhinderen. Het doel van deze studie was om te bekijken hoe patronen van iTME samenhangen met patiëntenkarakteristieken en langetermijnresultaten. Er werden 58 patiënten geïncludeerd, die een beenmergbiopt (BM) hadden ondergaan minstens 100 dagen na autoSCT. Een meerderheid had triplet therapie gehad voor inductie, waaronder een immunomodulatory drug (IMiD). Onderhoudstherapie werd gegeven aan slechts 60% van de patiënten. Dr. Parmar en zijn team konden 26 lymfoïde subsets identificeren in de tumormicro-omgeving kort na transplantatie, en gebaseerd op clustering konden de patiënten in twee groepen onderscheiden worden. In groep 1 werden meer naïeve, én meer terminaal gedifferentieerde T-celsubgroepen gezien. Patiënten in groep 1 en 2 toonden geen verschil in baseline kenmerken, echter de uitkomst na transplantatie was significant verschillend. Groep 1 had een slechtere algehele overleving én progressievrije overleving dan groep 2, en dit was onafhankelijk van leeftijd, hoogrisicokenmerken, hematologische respons of onderhoudstherapie. Dr. Parmar concludeerde dat er twee duidelijke iTME-patronen te onderscheiden waren, en dat de groep met meer naïeve én meer terminaal gedifferentieerde T-celsubgroepen significant slechtere resultaten behaalde. Bovendien was dit onafhankelijk van hoogrisicokenmerken op basis van fluorescence in situ hybridization (FISH). Men kan hypothetiseren dat aanwezigheid van T-cellen aan de uiteinden van het differentiatiespectrum leidt tot een minder efficiënte eliminatie van maligne cellen. Enkele beperkingen van de studie waren het beperkt aantal patiënten, het feit dat slechts voor de helft van de patiënten met een complete respons (CR) een minimale residuele ziekte (MRD) status beschikbaar was, en het lage aantal patiënten met onderhoudstherapie (60%) - overeenstemmend met de klinische praktijk van tien jaar geleden. Dr. Joanna Drozd-Sokolowska, hematoloog (Medische Universiteit van Warschau, Polen), begon haar presentatie met een korte uitleg over autoSCT. Het is de standaardbehandeling bij patiënten met MM die in aanmerking komen voor transplantatie en maakt meestal deel uit van de eerstelijnstherapie, als enkele of tandem-autoSCT. Onder bepaalde omstandigheden is het geschikt voor recidiverende patiënten na een eerdere autoSCT. Maar als er niet genoeg opgeslagen stamcellen zijn, moeten die opnieuw worden gemobiliseerd. In de literatuur zijn er heel weinig gegevens over de doeltreffendheid van opnieuw mobiliseren en over de risico's van 'salvage'-autoSCT met opnieuw gemobiliseerde stamcellen. De onderzoekers van de werkgroep chronische maligniteiten (CMWP) van de EBMT evalueerden in een retrospectieve studie de risico's en doeltreffendheid van 'salvage'-autoSCT met opnieuw gemobiliseerde cellen na een eerdere autoSCT, met 'non-relapse'-mortaliteit (NRM) als eindpunt. 'Salvage'-autoSCT met opnieuw gemobiliseerde stamcellen na een eerdere autoSCT is geassocieerd met een acceptabele NRM (5% na 2 jaar en 9% na 4 jaar) en een te verwachten cumulatieve incidentie van secundaire maligniteiten (1% na 2 jaar en 3% na 4 jaar). De belangrijkste oorzaak van falen is progressie van MM die meestal werd voorspeld aan de hand van het tijdsinterval tussen de vorige autoSCT en het eerste recidief: patiënten met een tijdsinterval langer dan 30 maanden tussen de laatste 'non-salvage'-autoSCT en de eerste progressie hadden een betere totale (OS) en progressievrije overleving (PFS). Ook het jaar waarin de 'salvage'-autoSCT was uitgevoerd, had invloed op OS en PFS: de resultaten waren slechter bij patiënten die voor 2005 een transplantatie hadden ondergaan. Prof. Mohamad Mohty nam deel aan de bijeenkomst vanuit Parijs, waar hij hoofd is van de afdeling hematologie van het Saint-Antoine ziekenhuis en de Sorbonne Universiteit. Hij begon met een kort overzicht van isatuximab, een IgG1 monoklonaal antilichaam dat zich richt op een specifieke epitoop van CD38, waardoor de ecto-enzymactiviteit van CD38 wordt geremd. Het middel is momenteel goedgekeurd in meerdere landen, in combinatie met pomalidomide en dexamethason bij hervallen en refractair multipel myeloom (RRMM), na ten minste twee eerdere therapielijnen (waaronder lenalidomide en een proteasoominhibitor). Vervolgens besprak hij de rationale voor deze subgroepanalyse van de IKEMA fase 3-studie: - Er is nood aan nieuwe therapieën voor patiënten die hervallen na autoSCT; - RRMM-patiënten die eerder autoSCT hebben ondergaan, hebben een aantal unieke biologische kenmerken; - Eerdere studies toonden een verbeterde PFS aan bij deze groep patiënten die carfilzomib kregen. 302 patiënten werden geïncludeerd in de studie, en de basiskenmerken waren gelijkaardig tussen de behandelgroepen, zowel in de totale studiepopulatie (intention-to-treat) als in de subgroep met eerdere transplantatie (N=185, iets meer dan 60% van de patiënten). De subgroep met eerdere transplantatie omvatte echter minder oudere patiënten. De resultaten voor PFS bij patiënten met een eerdere transplantatie kwamen overeen met die van de totale populatie, waarbij de mediaan niet werd bereikt in de Isa-Kd-groep en 19,15 maanden was in de Kd-groep, met een hazard ratio van 0,578. In de subgroep van post-autoSCT-patiënten met slechts één lijn van eerdere therapie werden vergelijkbare resultaten gezien, hoewel in beide groepen de mediaan nog niet werd bereikt. De totale respons was zeer vergelijkbaar in beide behandelingsgroepen, maar het percentage patiënten met een zeer goede partiële respons (VGPR) of beter was significant hoger in de Isa-Kd-groep, namelijk 72,4 vs. 55,1% (p=0,0036). Het percentage patiënten dat MRD-negatief was, was ook duidelijk beter in de experimentele arm, 31,9 vs. 13%. De mediane behandelduur was 80 weken in de Isa-Kd-arm, ongeveer 20 weken langer dan in de controlearm, wat indirect een goede tolerantie en activiteit aantoont. In termen van veiligheid werden meer behandelingsemergente bijwerkingen (TEAE's) van graad 3 of meer gezien in de Isa-Kd-arm, maar er was geen verschil in ernstige TEAE's, noch in het percentage patiënten dat definitief met de behandeling stopte. Het algemene veiligheidsprofiel was in de getransplanteerde populatie vergelijkbaar met dat in de totale populatie. Prof. Mohty concludeerde dat Isa-Kd vergelijkbare voordelen biedt in de populatie met eerdere autoSCT (inclusief degenen met slechts één lijn van therapie) als in de totale populatie, en dit kan een nieuwe standaardbehandeling worden voor RRMM- patiënten met een vroege terugval, inclusief degenen die een transplantatie hebben ondergaan. Prof. dr. Kröger, hematoloog (academisch ziekenhuis Hamburg, Duitsland), begon zijn presentatie met een korte achtergrondschets waarin hij aangaf dat de rol van allogene stamceltransplantatie (alloSCT) bij patiënten met MM nog steeds controversieel is. Verder is er nog niet eerder een vergelijkende studie gedaan naar autologe-allogene stamceltransplantatie (auto- alloSCT) versus dubbele autologe stamceltransplantatie (autoTSCT) met onderhoudsbehandeling met thalidomide bij nieuw gediagnosticeerde patiënten (jonger dan 60 jaar) met MM. Doel van deze ongeblindeerde multicenterstudie met parallelle groepen was te onderzoeken of auto-alloSCT een positief effect heeft op de PFS, met recidiefvrije overleving (RFS) of PFS na vier jaar als eindpunt. De 132 patiënten in de arm met auto-alloSCT werden vergeleken met de 46 patiënten die autoTSCT hadden ondergaan. Patiënten in beide armen kregen na de transplantatie een tweejarige onderhoudsbehandeling met thalidomide (100 ml). Prof. Kröger wees er daarbij op dat 20% van de patiënten in beide armen om onbekende redenen helemaal geen thalidomide kreeg en dat 30% stopte vanwege toxiciteit. De PFS bleek significant beter bij patiënten die wel een onderhoudsbehandeling met thalidomide hadden gekregen. Conclusies Uit deze prospectieve studie bleek dat er na vier jaar een niet-significant verschil in PFS was van 12% in het voordeel van de groep met auto- alloSCT. Het door de onderzoekers geplande verschil van 20% werd niet gehaald. Voor aanvang van de studie waren de onderzoekers ervan uitgegaan dat ongeveer 60% van de patiënten een geschikte donor zou hebben en na de autoSCT zou doorgaan met alloSCT. Maar het bleek dat 74% van de geïncludeerde patiënten een alloSCT had ondergaan en slechts 26% een tweede autoSCT. Een langere follow-up van acht jaar liet nogmaals een niet-significant verschil in PFS zien van 22%. Uit een multivariate analyse bleek dat PFS en OS veel beter waren na een onderhoudsbehandeling met thalidomide en een complete remissie na inductiechemotherapie. Slechtere uitkomsten waren er bij hoogrisicopatiënten met t(4;14) en 17p-deletie. Ter inleiding herinnerde dr. Roy, hematoloog (Universiteit van Montreal, Canada) het publiek eraan dat MM ondanks de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen nog steeds een dodelijke ziekte is met een vijfjaarsoverleving van 54%. Patiënten in een vergevorderd stadium (ISS III) en met een ongunstig genetisch profiel hebben een kortere overleving. Patiënten jonger dan 50 jaar hebben het grootste significante verlies in levensjaren. Recente retrospectieve studies suggereren dat allogene stamceltransplantatie (alloSCT) een antwoord kan zijn op de slechte prognose van hoogrisicopatiënten met een ongunstig genetisch profiel. Ondanks een PFS van 20-40% na alloSCT bij onlangs gediagnosticeerde patiënten, blijft het percentage recidieven hoog (ca. 50%). Van bortezomib (BTZ) weten we dat het significant actief is bij MM, ook bij hoogrisicopatiënten met een ongunstig genetisch profiel. Bovendien heeft BTZ immunomodulerende effecten en zou het de resultaten van alloSCT kunnen verbeteren. BTZ voorkomt namelijk graft-versus-hostziekte (GVHD) of verbetert chronische GVHD bij recidiverende patiënten. Doel van deze prospectieve fase 2-studie met één arm van 39 patiënten was te onderzoeken of BTZ als onderhoudsbehandeling na alloSCT (1) de incidentie van een recidief zal verminderen, (2) de incidentie en ernst van chronische GVHD zal verminderen en (3) een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft. Primair eindpunt was tweejaars-PFS na alloSCT. Patiënten kregen een inductiebehandeling met BTZ, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie (autoSCT) met een hoge dosis melfalan. Daarna ondergingen ze alloSCT. Tot slot kregen ze een jaar lang een onderhoudsbehandeling met BTZ (1,3 mg/m3 elke 2 weken). ConclusiesAutoSCT-alloSCT met BTZ is veilig en induceert een hoog percentage stringente complete remissie (sCR, 82%) en een hoge incidentie van MRD-negativiteit (79%) bij jonge patiënten en/of hoogrisicopatiënten met MM. De aanwezigheid van 30 cellen of meer is geassocieerd met een significant hoger percentage recidieven. Dit uitgangspunt kan in de toekomst worden gebruikt voor therapeutische interventies, zoals consolidatie of donorlymfocyten-infusie (DLI) om het risico van recidieven verder te verminderen. Een langere follow-up zal nodig zijn om precies te kunnen bepalen wat deze behandelstrategie kan betekenen voor de genezing van jonge en hoogrisicopatiënten met MM. Dr. Garderet, hematoloog aan het Pitié- Salpêtrière Ziekenhuis, Parijs, was de volgende spreker in deze sessie en presenteerde resultaten van een observationeel onderzoek bij myeloompatiënten die nierinsufficiëntie hadden op het moment van transplantatie. Nierinsufficiëntie werd gedefinieerd als een creatinineklaring van <40ml> Alle patiënten kregen een inductietherapie met bortezomib, en moesten minstens een partiële respons hebben. Na de autoSCT werden ze nog twee jaar opgevolgd. Er werden tot dusver 47 mensen ingesloten in de studie, waarvan een grote meerderheid mannen (83%). De meesten kregen vier of minder lijnen van inductiechemotherapie, en voor 72% was dit een eerstelijnsbehandeling. Ruim een kwart van de patiënten kreeg dialyse op het moment van diagnose, en 13% nog op het moment van de transplantatie. Dr. Garderet besprak vervolgens de resultaten, allereerst de TRM en toxiciteit. Eén patiënt overleed binnen de 100 dagen na autoSCT, ten gevolge van septische shock. Geen van de andere patiënten moest op intensieve zorgen worden opgenomen, en de mediane hospitalisatieduur was 22 dagen. De hematologische respons was gunstig: 53% had een verbeterde respons op 100 dagen, en de beste responsen waren respectievelijk 9% met PR, 41% met VGPR, 39% met CR en 7% met sCR (1 patiënt had een herval). Tenslotte dan de renale respons - 70% van de patiënten die bij diagnose aan de dialyse waren, hadden die niet langer nodig drie maanden na transplantatie. Bij 34% verbeterde de nierfunctie, en er waren géén patiënten bij wie die verslechterde. Samenvattend, aldus dr. Garderet, is autoSCT veilig en effectief bij patiënten met nierinsufficiëntie op het moment van transplantatie.