Zo'n 40 jaar geleden vormden schimmel-, virale en bacteriële infecties een majeur probleem bij zwaar immuungecompromitteerde patiënten. Inmiddels waren er tal van ontwikkelingen die een reductie van het aantal infecties hebben teweeggebracht, al is er nog wel wat werk voor de boeg.

Schimmels

Uit een recente, epidemiologische studie uit Brazilië blijkt dat bijna 10% van de zwaarst immuungecompromitteerde patiënten (acute leukemie, andere hematologische maligniteiten, allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (allo-HSCT)) nog te kampen krijgt met een invasieve schimmelinfectie (zie tabel 1) (1). Belgische retrospectieve data tonen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom een vermoedelijke of bewezen invasieve aspergillose (IA) na inductietherapie (9%) en consolidatietherapie (4%) aan. De incidentie bij allo-HSCT-patiënten lag op 4,7%. Wanneer ook rekening werd gehouden met 'mogelijke' IA, verdubbelden de percentages.

De totale overleving bij AML- en myeloablatieve SCT-patiënten was zes weken na een preëmptieve strategie niet slechter dan bij empirische therapie

Ondanks de reducties in schimmelinfecties, vormen zij aldus nog een probleem.

- Strategieën

Verschillende strategieën zijn in de loop van de jaren ontwikkeld en getest bij neutropene patiënten. In de jaren '70-'80 werd bij persisterende koorts het empirisch gebruik van breedspectrum antifungale middelen gehanteerd (koorts gedreven therapie), wanneer niet werd beantwoord op breedspectrumantibiotica.

Nadien hebben azolen hun intrede gemaakt en werden strategieën van primaire profylaxe ontwikkeld. In de jaren '90 en vooral jaren '2000 werd er zwaar ingezet op diagnostica (biomerkers, PCR en later lateral flow devices). Zo werd ook nagedacht over surveillance en vroegtijdige detectie. Tevens werd een strategie ontwikkeld, 'preëmptieve therapie', waar biomerkers in combinatie met gevoelige radiologische technieken werden ingezet.

In de jaren na 2010 werden aldus twee vragen gesteld:

- Is primaire profylaxe of surveillance (regelmatig testen) beter?

- Kiest men voor een koorts gedreven of preëmptieve behandeling?

Op de laatste vraag heeft recent een gerandomiseerde fase 3-studie van het EORTC het antwoord kunnen bieden. De resultaten werden vorig jaar op het ICHS Symposium gepresenteerd. De totale overleving (OS) bij AML- en myeloablatieve SCT-patiënten was zes weken na een preëmptieve strategie niet slechter dan bij empirische therapie (resp. 96,7% vs. 93,1%). Tevens bleek de incidentie van schimmelinfecties equivalent te zijn, al was het gebruik van antifungale middelen in de preëmptieve arm gehalveerd. In deze studie kregen alle patiënten profylaxe met fluconazole tegen Candida-infecties.

Op de eerste vraag is er echter tot op vandaag nog geen eenduidig antwoord voorhanden. Primaire profylaxe blijkt duidelijk te werken bij hematologische patiënten, maar het gaat ook gepaard met enkele nadelen. De twee belangrijkste punten zijn volgens prof. Maertens doorbraakinfecties en 'drug-drug'-interacties.

Het staat buiten kijf dat azolen het veld hebben veranderd, maar inmiddels is het therapeutisch veld in de hemato-oncologie ook aan het veranderen. Meer dan 50% van de nieuwe therapeutische moleculen worden gemetaboliseerd via het cytochroom p450-systeem, met name CYP3A4, en hebben een enge therapeutische index. Als men deze zogeheten small molecules (o.a. midostaurine, venetoclax, ruxolitinib, ibrutinib) combineert met sterke CYP3A4-inhibitoren (o.a. itraconazole, voriconazole, posaconazole) dreigt men plots in een toxische range te komen, met als gevolg onverwachte majeure toxiciteit. Dat vormt aldus een probleem in de primaire profylaxe.

Daarnaast gaat profylaxe ook gepaard met doorbraakinfecties. Deze worden vaak enkel radiologisch aan het licht gebracht en het betreft dikwijls een azolenresistente schimmel of een non- Aspergillus-schimmel die vaak intrinsiek resistent is aan een reeks van middelen. Dit kan problematisch zijn, zo blijkt uit studies omtrent IA. De OS op zes weken na behandeling met voriconazole daalde van 70-80% naar 40-50% wanneer het om een azolenresistente Aspergillus-infectie ging.

Gelukkig is er beterschap op komst met de ontwikkeling van nieuwe antifungale middelen, waaronder olorofim, fosmanogepix, rezafungin en ibrexafungerp. Al deze middelen hebben andere werkingsmechanismen, maar zijn ook actief op azolenresistente Aspergillus-schimmels.

Virussen

In het licht van virale infecties legde prof. Maertens de focus op het cytomegalovirus (CMV), dat een majeure doodsoorzaak was in de jaren '70-'80 (start van SCT-geneeskunde). Ook hier zijn verschillende strategieën ontwikkeld om CMV beter aan te pakken.

Antivirale profylaxis is omwille van de myelotoxiciteit van de gebruikte middelen niet aangewezen in de hematologische setting. In plaats daarvan wordt regelmatig getest op viraal CMV-DNA (PCR) en indien positief, gestart met preëmptieve antivirale therapie. Door het vroegtijdig gebruik van preëmptieve antivirale therapie gedurende de laatste 10 tot 20 jaar, zijn CMV-ziektebeelden enorm gereduceerd.

In 2016 toonde een retrospectieve studie echter aan dat naast het ontbreken van CMV-ziekte, CMV-replicatie na een HSCT op zich een belangrijke negatieve impact heeft op de OS, alsook de non-relapse mortaliteit (2). En dit vooral tijdens de eerste twee à drie maanden na transplantatie. In de voorbije tien jaar is er dan ook sterk ingezet om CMV-replicatie tegen te gaan.

- CMV-replicatie tegengaan

Hiervoor heeft men enkele mogelijkheden verkend. Verschillende CMV-vaccins zijn inmiddels in ontwikkeling, maar de enige fase 3-studie tot dusver was negatief. Daarnaast bleek een fase 2-studie naar monoklonale antistoffen ook negatief.

Wat betreft antivirale middelen, zijn in België het alom gekende aciclovir en (val)ganciclovir (hoge dosissen) beschikbaar, maar zijn er in het voorbije decennium twee nieuwe middelen ontwikkeld met een geheel nieuw werkingsmechanisme.

Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie toonde een aanzienlijke significante reductie van CMV-reactivaties aan bij CMV-seropositieve HSCT- patiënten (geen CMV-DNA bij randomisatie) die gedurende 14 weken het antiviraal middel letermovir (werking door inhibitie CMV-terminasecomplex), post-transplant ontvingen versus placebo (figuur 1) (3). Deze arm had ook een overlevingsvoordeel op 24 weken, ook al werd letermovir op 14 weken gestaakt.

Recent werd in een grote, retrospectieve studie tevens een daling van het aantal CMV-reactivaties vastgesteld bij allo-HSCT-patiënten die letermovir primaire profylaxe kregen t.o.v. zij die het middel nooit hadden gekregen (4). Daarnaast was er een significante daling van het gebruik van antivirale middelen en van preëmptieve antivirale therapie in de letermovir-behandelde groep. Deze studie doorbreekt bovendien een historisch paradigma. Waar in elke studie gepubliceerd na 2004 een betere overleving toonbaar was bij CMV-seronegatieve recipiënten vergeleken met CMV-seropositieve recipiënten, toont deze studie dat met letermovir primaire profylaxe het historisch verschil in mortaliteit tussen deze recipiënten aan het verdwijnen is.

Het verhaal stopt hier echter niet. Letermovir wordt in realiteit zo'n 100 dagen gegeven, maar hierna verschijnen er opnieuw CMV-reactivaties. Daarnaast dient men ook rekening te houden met resistente (genotypisch) en refractaire (klinisch resistent) CMV, die een slechtere overleving inhouden.

Het is in deze laatste setting dat zopas het nieuw middel maribavir werd uitgetest in een fase 3-studie (5). Transplantpatiënten met refractaire, resistente CMV werden 2:1 gerandomiseerd naar therapie met maribavir versus therapie gekozen door de onderzoekers ((val)ganciclovir/foscarnet/cidofovir). 55,7% van de maribavir-arm was na acht weken therapie CMV-negatief op PCR versus 23,9% in de andere groep. Het toxiciteitsprofiel van maribavir was bovendien beduidend beter, met de hoofdnevenwerking zijnde dysgeusie. Het nieuw middel is nog niet beschikbaar op de markt, maar is ter goedkeuring voorgelegd aan de FDA en het EMA.

Bacteriën

Ook wat betreft de antibiotische therapie bij neutropene patiënten gaan we richting een paradigmashift. Volgens de standaardaanbevelingen dient men antibiotische therapie te continueren tot herstel van neutropenie, wat neerkomt op gemiddeld 12-16 dagen breedspectrumantibiotica. Het zou echter gunstig zijn om de duur van deze therapie in te korten. Zo is het langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica de grootste risicofactor voor de ontwikkeling van multidrugresistente bacteriële infecties. Daarnaast kan het infecties met Clostridiumdifficile en Candida spp. veroorzaken, en leidt het tot farmacologische toxiciteit en interacties.

Of het gunstig en veilig is om de antibiotische therapieduur in te korten, is nog niet uit prospectieve, gerandomiseerde studies gebleken. In België werd echter een retrospectieve studie uitgevoerd waarin het effect van een verschillende behandelduur bij eenzelfde strategie in twee ziekenhuizen werd vergeleken (6). Zo werd meropenem telkens gestart op dag 1 van febriele neutropenie, maar werd dit in het UZ Leuven stopgezet bij herstel van neutropenie (gemiddeld 19 dagen).

In het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam werd de behandeling daarentegen gestaakt na drie dagen indien er geen klinisch of microbiologisch gedocumenteerde infecties waargenomen werden (gemiddelde duur negen dagen), ongeacht koorts. Een ingekorte antibioticabehandeling leidde echter niet tot een daling van het aantal overlijdens, het aantal intensieve zorgopnames, noch van het totaal aantal serieuze medische complicaties. Tenslotte werd er ook geen significant verschil in infectiegerelateerde mortaliteit aangetoond.

De volgende stap zou zijn om de twee behandelingsmogelijkheden in grotere studies te vergelijken. Het UZ Leuven zet alvast samen met het UZ Gent, UZA, UZ Brussel en enkele kleinere ziekenhuizen een multicentrische studie op om het effect van een kortere antibioticabehandeling in kaart te brengen.

Referenties:

1. Bergamasco MD, et al. J Fungi 2021; 7: 588.

2. Green L, et al. Lancet Hematol 2016; 3: e119-e127.

3. Marty F, et al. NEJM 2017; 377: 2433-2444.

4. Su Y, et al. Clin Infect Dis 2022; ciab1064. Doi: 10.1093/cid/ciab1064.

5. Avery RK, et al. Clin Infect Dis 2021; ciab988. doi:10.1093/cid/ciab988.

6. Schauwvlieghe A, et al. eClinicalMedicine 2021; 35: 100855

Zo'n 40 jaar geleden vormden schimmel-, virale en bacteriële infecties een majeur probleem bij zwaar immuungecompromitteerde patiënten. Inmiddels waren er tal van ontwikkelingen die een reductie van het aantal infecties hebben teweeggebracht, al is er nog wel wat werk voor de boeg. Uit een recente, epidemiologische studie uit Brazilië blijkt dat bijna 10% van de zwaarst immuungecompromitteerde patiënten (acute leukemie, andere hematologische maligniteiten, allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (allo-HSCT)) nog te kampen krijgt met een invasieve schimmelinfectie (zie tabel 1) (1). Belgische retrospectieve data tonen bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom een vermoedelijke of bewezen invasieve aspergillose (IA) na inductietherapie (9%) en consolidatietherapie (4%) aan. De incidentie bij allo-HSCT-patiënten lag op 4,7%. Wanneer ook rekening werd gehouden met 'mogelijke' IA, verdubbelden de percentages. Ondanks de reducties in schimmelinfecties, vormen zij aldus nog een probleem. - StrategieënVerschillende strategieën zijn in de loop van de jaren ontwikkeld en getest bij neutropene patiënten. In de jaren '70-'80 werd bij persisterende koorts het empirisch gebruik van breedspectrum antifungale middelen gehanteerd (koorts gedreven therapie), wanneer niet werd beantwoord op breedspectrumantibiotica. Nadien hebben azolen hun intrede gemaakt en werden strategieën van primaire profylaxe ontwikkeld. In de jaren '90 en vooral jaren '2000 werd er zwaar ingezet op diagnostica (biomerkers, PCR en later lateral flow devices). Zo werd ook nagedacht over surveillance en vroegtijdige detectie. Tevens werd een strategie ontwikkeld, 'preëmptieve therapie', waar biomerkers in combinatie met gevoelige radiologische technieken werden ingezet. In de jaren na 2010 werden aldus twee vragen gesteld: - Is primaire profylaxe of surveillance (regelmatig testen) beter? - Kiest men voor een koorts gedreven of preëmptieve behandeling? Op de laatste vraag heeft recent een gerandomiseerde fase 3-studie van het EORTC het antwoord kunnen bieden. De resultaten werden vorig jaar op het ICHS Symposium gepresenteerd. De totale overleving (OS) bij AML- en myeloablatieve SCT-patiënten was zes weken na een preëmptieve strategie niet slechter dan bij empirische therapie (resp. 96,7% vs. 93,1%). Tevens bleek de incidentie van schimmelinfecties equivalent te zijn, al was het gebruik van antifungale middelen in de preëmptieve arm gehalveerd. In deze studie kregen alle patiënten profylaxe met fluconazole tegen Candida-infecties. Op de eerste vraag is er echter tot op vandaag nog geen eenduidig antwoord voorhanden. Primaire profylaxe blijkt duidelijk te werken bij hematologische patiënten, maar het gaat ook gepaard met enkele nadelen. De twee belangrijkste punten zijn volgens prof. Maertens doorbraakinfecties en 'drug-drug'-interacties. Het staat buiten kijf dat azolen het veld hebben veranderd, maar inmiddels is het therapeutisch veld in de hemato-oncologie ook aan het veranderen. Meer dan 50% van de nieuwe therapeutische moleculen worden gemetaboliseerd via het cytochroom p450-systeem, met name CYP3A4, en hebben een enge therapeutische index. Als men deze zogeheten small molecules (o.a. midostaurine, venetoclax, ruxolitinib, ibrutinib) combineert met sterke CYP3A4-inhibitoren (o.a. itraconazole, voriconazole, posaconazole) dreigt men plots in een toxische range te komen, met als gevolg onverwachte majeure toxiciteit. Dat vormt aldus een probleem in de primaire profylaxe. Daarnaast gaat profylaxe ook gepaard met doorbraakinfecties. Deze worden vaak enkel radiologisch aan het licht gebracht en het betreft dikwijls een azolenresistente schimmel of een non- Aspergillus-schimmel die vaak intrinsiek resistent is aan een reeks van middelen. Dit kan problematisch zijn, zo blijkt uit studies omtrent IA. De OS op zes weken na behandeling met voriconazole daalde van 70-80% naar 40-50% wanneer het om een azolenresistente Aspergillus-infectie ging. Gelukkig is er beterschap op komst met de ontwikkeling van nieuwe antifungale middelen, waaronder olorofim, fosmanogepix, rezafungin en ibrexafungerp. Al deze middelen hebben andere werkingsmechanismen, maar zijn ook actief op azolenresistente Aspergillus-schimmels. In het licht van virale infecties legde prof. Maertens de focus op het cytomegalovirus (CMV), dat een majeure doodsoorzaak was in de jaren '70-'80 (start van SCT-geneeskunde). Ook hier zijn verschillende strategieën ontwikkeld om CMV beter aan te pakken. Antivirale profylaxis is omwille van de myelotoxiciteit van de gebruikte middelen niet aangewezen in de hematologische setting. In plaats daarvan wordt regelmatig getest op viraal CMV-DNA (PCR) en indien positief, gestart met preëmptieve antivirale therapie. Door het vroegtijdig gebruik van preëmptieve antivirale therapie gedurende de laatste 10 tot 20 jaar, zijn CMV-ziektebeelden enorm gereduceerd. In 2016 toonde een retrospectieve studie echter aan dat naast het ontbreken van CMV-ziekte, CMV-replicatie na een HSCT op zich een belangrijke negatieve impact heeft op de OS, alsook de non-relapse mortaliteit (2). En dit vooral tijdens de eerste twee à drie maanden na transplantatie. In de voorbije tien jaar is er dan ook sterk ingezet om CMV-replicatie tegen te gaan. - CMV-replicatie tegengaanHiervoor heeft men enkele mogelijkheden verkend. Verschillende CMV-vaccins zijn inmiddels in ontwikkeling, maar de enige fase 3-studie tot dusver was negatief. Daarnaast bleek een fase 2-studie naar monoklonale antistoffen ook negatief.Wat betreft antivirale middelen, zijn in België het alom gekende aciclovir en (val)ganciclovir (hoge dosissen) beschikbaar, maar zijn er in het voorbije decennium twee nieuwe middelen ontwikkeld met een geheel nieuw werkingsmechanisme. Een gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie toonde een aanzienlijke significante reductie van CMV-reactivaties aan bij CMV-seropositieve HSCT- patiënten (geen CMV-DNA bij randomisatie) die gedurende 14 weken het antiviraal middel letermovir (werking door inhibitie CMV-terminasecomplex), post-transplant ontvingen versus placebo (figuur 1) (3). Deze arm had ook een overlevingsvoordeel op 24 weken, ook al werd letermovir op 14 weken gestaakt. Recent werd in een grote, retrospectieve studie tevens een daling van het aantal CMV-reactivaties vastgesteld bij allo-HSCT-patiënten die letermovir primaire profylaxe kregen t.o.v. zij die het middel nooit hadden gekregen (4). Daarnaast was er een significante daling van het gebruik van antivirale middelen en van preëmptieve antivirale therapie in de letermovir-behandelde groep. Deze studie doorbreekt bovendien een historisch paradigma. Waar in elke studie gepubliceerd na 2004 een betere overleving toonbaar was bij CMV-seronegatieve recipiënten vergeleken met CMV-seropositieve recipiënten, toont deze studie dat met letermovir primaire profylaxe het historisch verschil in mortaliteit tussen deze recipiënten aan het verdwijnen is. Het verhaal stopt hier echter niet. Letermovir wordt in realiteit zo'n 100 dagen gegeven, maar hierna verschijnen er opnieuw CMV-reactivaties. Daarnaast dient men ook rekening te houden met resistente (genotypisch) en refractaire (klinisch resistent) CMV, die een slechtere overleving inhouden. Het is in deze laatste setting dat zopas het nieuw middel maribavir werd uitgetest in een fase 3-studie (5). Transplantpatiënten met refractaire, resistente CMV werden 2:1 gerandomiseerd naar therapie met maribavir versus therapie gekozen door de onderzoekers ((val)ganciclovir/foscarnet/cidofovir). 55,7% van de maribavir-arm was na acht weken therapie CMV-negatief op PCR versus 23,9% in de andere groep. Het toxiciteitsprofiel van maribavir was bovendien beduidend beter, met de hoofdnevenwerking zijnde dysgeusie. Het nieuw middel is nog niet beschikbaar op de markt, maar is ter goedkeuring voorgelegd aan de FDA en het EMA. Ook wat betreft de antibiotische therapie bij neutropene patiënten gaan we richting een paradigmashift. Volgens de standaardaanbevelingen dient men antibiotische therapie te continueren tot herstel van neutropenie, wat neerkomt op gemiddeld 12-16 dagen breedspectrumantibiotica. Het zou echter gunstig zijn om de duur van deze therapie in te korten. Zo is het langdurig gebruik van breedspectrumantibiotica de grootste risicofactor voor de ontwikkeling van multidrugresistente bacteriële infecties. Daarnaast kan het infecties met Clostridiumdifficile en Candida spp. veroorzaken, en leidt het tot farmacologische toxiciteit en interacties. Of het gunstig en veilig is om de antibiotische therapieduur in te korten, is nog niet uit prospectieve, gerandomiseerde studies gebleken. In België werd echter een retrospectieve studie uitgevoerd waarin het effect van een verschillende behandelduur bij eenzelfde strategie in twee ziekenhuizen werd vergeleken (6). Zo werd meropenem telkens gestart op dag 1 van febriele neutropenie, maar werd dit in het UZ Leuven stopgezet bij herstel van neutropenie (gemiddeld 19 dagen). In het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam werd de behandeling daarentegen gestaakt na drie dagen indien er geen klinisch of microbiologisch gedocumenteerde infecties waargenomen werden (gemiddelde duur negen dagen), ongeacht koorts. Een ingekorte antibioticabehandeling leidde echter niet tot een daling van het aantal overlijdens, het aantal intensieve zorgopnames, noch van het totaal aantal serieuze medische complicaties. Tenslotte werd er ook geen significant verschil in infectiegerelateerde mortaliteit aangetoond. De volgende stap zou zijn om de twee behandelingsmogelijkheden in grotere studies te vergelijken. Het UZ Leuven zet alvast samen met het UZ Gent, UZA, UZ Brussel en enkele kleinere ziekenhuizen een multicentrische studie op om het effect van een kortere antibioticabehandeling in kaart te brengen.