Immuuntherapie bij sarcomen: waar staan we?

Sarcomen maken slechts 1% uit van de kankers op volwassen leeftijd en zijn daarmee dus zeldzaam te noemen. Bovendien zijn er meer dan 80 histologische subtypes, wat onderzoek naar potentiële behandelingen bijzonder moeilijk maakt. De nood naar betere (combinatie)therapieën is echter hoog. "Bij gelokaliseerde ziekte bestaat er 35% kans dat iemand ondanks correcte behandeling van de primaire tumor binnen de vijf jaar hervalt. Voor hooggradige sarcomen bedraagt dit zelfs 50%, met een overlevingskans van ongeveer 1,5 jaar na standaard anthracyclinegebaseerde chemotherapie," vertelt dr. Lore Lapeire (UZ/UGent): "In ons centrum zien we gemiddeld 150 tot 200 nieuwe sarcomapatiënten per jaar, wat niet min is als je weet dat er in België jaarlijks ongeveer 550 tot 600 nieuwe sarcomapatiënten gediagnosticeerd worden. Tot op heden zijn ICPI's al onderzocht als een mogelijke behandelingsstrategie bij sarcomen, maar de methodologische en klinische diversiteit is groot tussen deze studies. Daarom vonden we een systematische review met meta-analyse nuttig, zodat we een idee krijgen welke richtingen in immuuntherapie bij sarcomen potentieel nuttig zouden kunnen zijn voor verder onderzoek." In totaal werden 27 studies geïncludeerd, die samen 1.012 patiënten en meer dan 25 histologische subtypes omvatten. De primaire uitkomst was de werkzaamheid van ICPI's (anti-PD1 en anti-CTLA-4), bepaald door het objectief responspercentage (ORR) op basis van RECIST. Secundaire uitkomsten waren het percentage ziektecontrole (DCR), progressievrije overleving, totale overleving en toxiciteit van graad 3-4. De drempelwaarde (cut-off) voor klinische activiteit werd vooraf gespecifieerd als ORR ? 0,15. "15% is namelijk het maximaal responspercentage dat je mag verwachten van anthracyclines in monotherapie in de eerste lijn voor gevorderde ziekte." Naast de behandeling met ICPI's (in mono- of combinatietherapie), werd ook rekening gehouden met het histologische subtype en de ziektesetting (neoadjuvant/eerste lijn voor gevorderde ziekte/gevorderde, reeds behandelde patiënten). Hiervoor werden drie subgroepanalyses uitgevoerd. Uit de subgroepanalyses werd duidelijk dat de klinische activiteit van ICPI's bij sarcomen sterk varieert en afhankelijk is van zowel de ziektesetting, behandelingsstrategie als het histologisch subtype. In de subgroep ziektesetting bleken ICPI's in de neoadjuvante setting weinig effectief te zijn (ORR 0,09), al werd dit slechts door één studie onderzocht. Vier studies onderzochten een eerstelijnsbehandeling met ICPI's in combinatie met chemotherapie (CT), met een gepoold ORR en DCR van respectievelijk 0,23 (95% CI 0,15-0,32) en 0,81 (95% CI 0,72-0,89), en weinig heterogeniteit tussen de studies. Het samengesteld ORR en DCR van gevorderde, reeds behandelde sarcomapatiënten bedroeg respectievelijk 0,13 (95% CI 0,08-0,19) en 0,55 (95% CI 0,44-0,67). In totaal werden 18 behandelingsregimes herleid naar acht behandelingscategorieën. "Uit deze subgroepanalyse bleken ICPI's in monotherapie meestal niet interessant te zijn, maar eerder de combinatie van immuuntherapie met een tyrokinaseremmer (TKI) of CT." Bovendien waren de toxiciteitsresultaten steeds in lijn met wat eerder is aangetoond. Wat betreft de histologische subtypes werden hoge responspercentages aangetoond voor het klassiek Kaposisarcoom (CKS), alveolar soft part sarcoom (ASPS), angiosarcoom en het ongedifferentieerd pleiomorf sarcoom (UPS) (zie figuur 1). "Deze histologische subtypes zijn mogelijk interessant om met immuuntherapie te behandelen en verder onderzoek naar verschillende behandelingsregimes met immuuntherapie kan nuttig zijn." In een verkennende analyse werd tevens voor de meest prevalente histologische subtypes (> 40 patiënten) het gepoold ORR nagegaan per behandelingscategorie. Voor ASPS resulteerde een combinatiebehandeling van een anti-PD1 met TKI's of met anti-CTLA-4 in de hoogste respons (resp. 47% en 55%). Behandeling met anti-PD1 + anti-CTLA-4 + CT resulteerde bij UPS en synoviasarcoom (SS) in een ORR van respectievelijk 50% en 67%. Andere behandelingsregimes bleken bij UPS tevens interessant te zijn. "Uiteraard moet men voor dergelijke resultaten rekening houden met het aantal studies waaruit de ORR werd bepaald en dienen bijkomende of grotere studies deze responsen te bevestigen. We hopen met deze studie vooral meer duidelijkheid en richting te geven naar wat potentieel interessant is om in de toekomst verder te onderzoeken."